ГДЗ по математике 3 класс учебник Моро, Волкова 1 часть

---

• Тип: ГДЗ, Решебник.
• Автор: Моро М. И., Волкова С. И., Бантова М. А.
• Год: 2020.
• Серия: Школа России (ФГОС).
• Издательство: Просвещение.

❤️️Ответ к странице 15. Математика 3 класс учебник 1 часть. Автор: М.И. Моро.

Решебник — страница 15Готовое домашнее задание

Номер 10.

В хозяйстве было 20 тракторов. На одно поле отправили 9 из них, на другое – столько же, а остальные были в ремонте. Сколько тракторов было в ремонте? Реши задачу разными способами.

Ответ:

Было – 20 тр. Отправили – 9 тр. и 9 тр. Осталось – ? тр. 1) 9 + 9 = 18 (тр.) – отправили. 2) 20 − 18 = 2 (тр.)
2 способ: 20 – 9 = 11 (тр.) – осталось после 1 раза. 11 – 9 = 2 (тр.) Ответ: 2 трактора осталось в ремонте.

Номер 11.

В одном бидоне было 48 л молока, в другом – столько же. Сколько литров молока осталось, когда продали 67 л?

Ответ:

Было – 48 л и 48 л Продали – 67 л Осталось – ? л 1) 48 + 48 = 96 (л) – было в двух бидонах. 2) 96 − 67 = 29 (л) Ответ: 29 литров молока осталось.

Номер 12.

Высота стола 7 дм, шкаф на 11 дм выше стола, а стул на 14 дм ниже шкафа. Узнай высоту стула.

Ответ:

1) 7 + 11 = 18 (дм) – высота шкафа. 2) 18 − 14 = 4 (дм) Ответ: 4 дм высота стула.

Номер 13.

Масса поросенка 26 кг, гусь на 21 кг легче поросенка, а теленок на 47 кг тяжелее гуся. Найди массу теленка.

Ответ:

1) 26 − 21 = 5 (кг) – масса гуся. 2) 5 + 47 = 52 (кг) Ответ: 52 кг масса теленка.

Номер 14.

Дом ремонтировали 12 мужчин и 8 женщин. 5 человек из них перевели на другую работу. Сколько человек осталось ремонтировать дом?

Ответ:

Было – 12 чел. и 8 чел. Перевели – 5 чел. Осталось – ? чел. 1) 12 + 8 = 20 (ч.) – всего ремонтировали дом. 2) 20 − 5 = 15 (ч.) Ответ: 15 человек осталось делать ремонт дома.

Номер 15.

Ответ:

Подробно: 27 + a 27 + 4 = 31 27 + 6 = 33 27 + 9 = 36 27 + 13 = 40
32 − c 32 − 4 = 28 32 − 6 = 26 32 − 9 = 23 32 − 13 = 19

Номер 16.

В начале учебного года в классе было 20 учеников. В течение года 4 ученика перешли в другие школы. За это время в класс поступили 2 новых ученика. Поставь вопрос и реши задачу.

Ответ:

Сколько учеников стало в классе к концу года? Было – 20 уч. Ушли – 4 уч. Пришли – 2 уч. Стало – ? уч. 1) 20 − 4 = 16 (уч.) – стало учеников после ухода. 2) 16 + 2 = 18 (уч) Ответ: 18 учеников стало в классе к концу года.

Номер 17.

1) Начерти отрезок МК длиной 4 см. Отметь его середину.
2) Начерти отрезок АВ длиной 60 мм. Отметь на нем точку С так, чтобы длина отрезка АС была равна 15 мм. Узнай длину отрезка СВ, не измеряя его.

Ответ:

1)

2)

60 − 15 = 45 (мм) – длина отрезка СВ. Ответ: 45 мм.

Задания на полях страницы

Набери 19:

Ответ:

8 + 7 + 4 = 19 8 + 8 + 3 = 19 7 + 7 + 5 = 19 10 + 9 = 19 10 + 7 + 2 = 19

Ребус:

Ответ:

Рейтинг

Выберите другую страницу

1 часть

Учебник Моро	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60	61	62	63	64	65	66	67	68	69	70	71	72	73	74	75	76	77	78	79	80	81	82	83	84	85	86	87	88	89	90	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100	101	102	103	104	105	106	107	108	109	110	111

2 часть

4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60	61	62	63	64	65	66	67	68	69	70	71	72	73	74	75	76	77	78	79	80	81	82	83	84	85	86	87	88	89	90	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100	101	102	103	104	105	106	107	108	109	110	111

Ваше сообщение отправлено!

+

ГДЗ по математике 3 класс учебник Моро, Волкова 1 часть

---

• Тип: ГДЗ, Решебник.
• Автор: Моро М. И., Волкова С. И., Бантова М. А.
• Год: 2020.
• Серия: Школа России (ФГОС).
• Издательство: Просвещение.

❤️️Ответ к странице 23. Математика 3 класс учебник 1 часть. Автор: М.И. Моро.

Решебник — страница 23Готовое домашнее задание

Номер 1.

Запиши задачи кратко в таблицу и реши их.
1) Масса пакета с мукой 2 кг. Узнай массу 4 таких пакетов.
2) Масса 4 одинаковых пакетов с мукой 8 кг. Узнай массу одного пакета.
3) Масса одного пакета с мукой 2 кг. Сколько пакетов потребуется, чтобы разложить в них поровну 8 кг муки?

Ответ:

Задача 1: 2 ∙ 4 = 8 (кг) – масса всех пакетов. Ответ: 8 кг.
Задача 2: 8 : 4 = 2 (кг) – масса одного пакета. Ответ: 2 кг.
Задача 3: 8 : 2 = 4 (пак.) – потребуется. Ответ: 4 пакета.

Номер 2.

Составь свою задачу на нахождение массы нескольких одинаковых посылок, если известны масса одной посылки и количество таких посылок, и реши ее.

Ответ:

Школьники отправили в детский сад 20 кг игрушек в посылках. Масс одной посылки 5 кг. Сколько посылок отправили школьники? 20 : 5 = 4 (п.) Ответ: 4 посылки отправили школьники.

Номер 3.

Рассмотри ряд чисел и запиши пропущенные числа.

Ответ:

1) 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20. 2) 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30.

Номер 4.

К произведению чисел 5 и 3 прибавь число 35.

Ответ:

Номер 5.

Для ремонта дома сначала привезли 18 бревен, а потом еще 15. Осталось привезти 9 бревен. Поставь вопрос и реши задачу.

Ответ:

Сколько бревен потребовалось для ремонта дома? 1) 18 + 15 = 33 (бр. ) – привезли. 2) 33 + 9 = 42 (бр.) Ответ: 42 бревна всего потребовалось.

Номер 6.

Ответ:

Номер 7.

Расставь знаки «+» и «–» так, чтобы равенства стали верными.

Ответ:

32 − 9 + 7 = 30    18 + 6 − 5 = 19 50 + 5 − 8 = 47    70 − 8 + 6 = 68

Номер 8.

Есть ли ось симметрии у отрезка? Начерти любой отрезок. Дай ответ.

Ответ:

Ось симметрии есть, всегда можно провести линию, которая разделит отрезок на две равные половины.

Задание внизу страницы

Разность чисел 100 и 75 уменьши на 12.

Ответ:

Задание на полях страницы

Ребусы:

Ответ:

Рейтинг

Выберите другую страницу

1 часть

Учебник Моро	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60	61	62	63	64	65	66	67	68	69	70	71	72	73	74	75	76	77	78	79	80	81	82	83	84	85	86	87	88	89	90	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100	101	102	103	104	105	106	107	108	109	110	111

2 часть

4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60	61	62	63	64	65	66	67	68	69	70	71	72	73	74	75	76	77	78	79	80	81	82	83	84	85	86	87	88	89	90	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100	101	102	103	104	105	106	107	108	109	110	111

Ваше сообщение отправлено!

+

ГДЗ по математике 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть ответы из решебника

Страница 4. Внетабличное умножение и деление:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 5:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 6:

1 2 3 4

Страница 7:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 8:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 9:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Вопросы на полях;

Страница 10:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Вопросы на полях;

Страница 11:

1 2 3 4 Вопросы на полях;

Страница 12. Странички для любознательных:

1 2 3 4

Страница 13:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 14:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 15:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 16:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 17:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 18:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 19:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 20:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 21:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Страница 22. Странички для любознательных:

1 2 3

Страница 24. Что узнали. Чему научились:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Страница 26. Деление с остатком:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 27:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 28:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 29:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 30:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 31:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 32:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 33. Что узнали. Чему научились:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Страница 38. Проверим себя и оценим свои достижения. Вариант №1:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Страница 39. Проверим себя и оценим свои достижения. Вариант №2:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Страница 40. Странички для любознательных:

1 2

Страница 42. Нумерация:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 43:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 44:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Вопросы на полях;

Страница 46:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Вопросы на полях;

Страница 47:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 48:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 49:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 50:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 51:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Страница 52. Странички для любознательных:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 54. Единицы массы:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 55. Странички для любознательных. Задачи-расчёты:

1 2 3 4

Страница 56. Странички для любознательных:

1 2 3 4

Страница 58. Что узнали. Чему научились:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Страница 62. Проверим себя и оценим свои достижения. Вариант №1:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Страница 63. Проверим себя и оценим свои достижения. Вариант №2:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Страница 64. Странички для любознательных:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Страница 66. Приёмы устных вычислений:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 67:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 68:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 69:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 70:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Вопросы на полях;

Страница 71:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 72:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 73:

1 2 3 4

Страница 74:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 75. Странички для любознательных. Готовимся к олимпиаде:

1 2 3 4 5

Страница 76. Что узнали. Чему научились:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Страница 80. Странички для любознательных:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Страница 82. Умножение и деление. Приёмы устных вычислений:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 83:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 84:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 85:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 86:

1 2 3 4 Вопросы на полях;

Страница 87. Странички для любознательных:

1 2 3

Страница 88. Приёмы письменных вычислений:

1 2 3 4 5 Вопросы на полях;

Страница 89:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 90:

1 2 3 4 5 6 7 8 Вопросы на полях;

Страница 91:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 92:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 93:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 95:

1 2 3 4 5 6 7 Вопросы на полях;

Страница 96:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 98:

1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях;

Страница 99. Что узнали. Чему научились:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Страница 103. Что узнали, чему научились в 3 классе?

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 103. Сложение и вычитание:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 105. Умножение и деление:

1 2 3 4 5 6 7 8

Страница 107. Правила о порядке выполнения действий:

Вычисли зачение выражений; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Страница 109. Геометрические фигуры и величины:

1 2 3 4 5

Страница 110. Тесты для итоговой контрольной работы. Задания базового уровня:

1 2 3 4 5 6 7

Страница 111. Тесты для итоговой контрольной работы. Задания повышенного уровня сложности:

1 2 3 4 5 6 7

Моро. 1, 2 часть учебника

Часть 1

Страница 4

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 5

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 6

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 7

1

2

3

4

5

Поля

Страница 8

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 9

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 10

1

2

3

4

Поля

Страница 11.

Странички для любознательных

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 14.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

Страница 18

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 19

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 20

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 21

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 22

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 23

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 24

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 26

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 27

1

2

3

4

5

Поля

Страница 28.

Странички для любознательных

Страница 29. Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

Страница 32.

Проверим себя — Вариант 1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 33.

Проверим себя — Вариант 2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 34

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 35

1

2

3

4

5

Поля

Страница 36

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 37

1

2

3

4

5

Поля

Страница 38

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 39

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 40

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 41

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 42

1

2

3

4

Поля

Страница 43

1

2

3

4

5

Страница 44

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 45

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 46

1

2

3

4

5

Поля

Страница 47

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 48

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 49.

Странички для любознательных

Страница 52. Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

Страница 57

1

2

3

4

5

Поля

Страница 58

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 60

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 62

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 63

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 64

1

2

3

4

5

Поля

Страница 65

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 66

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 68

1

2

3

4

5

Поля

Страница 69

1

2

3

Поля

Страница 70

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 72

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 73

Страница 74

1

2

3

4

5

6

Страница 76.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Страница 80.

Проверим себя — вариант 1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 81.

Проверим себя — вариант 1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 82

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 83

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 84

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 85

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 86

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 88

1

2

3

4

5

6

Страница 90

Страница 92

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 94

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 96

1

2

3

4

Поля

Страница 97

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 98

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 100

1

2

3

4

5

Поля

Страница 101

Страница 102

Страница 104.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Страница 109.

Странички для любознательных

1

2

3

4

5

6

7

Страница 110

1

2

3

4

5

6

Страница 111

1

2

3

4

5

6

Часть 2

Страница 4

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 5

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 6

1

2

3

Поля

Страница 7

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 8

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 9

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Страница 10

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Поля

Страница 11

1

2

3

4

Поля

Страница 12.

Странички для любознательных

1

2

3

4

Страница 13

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 14

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 15

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 16

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 17

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 18

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 19

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 20

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 21

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Страница 22.

Странички для любознательных

Страница 24. Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Страница 26

1

2

3

4

5

Поля

Страница 27

1

2

3

4

5

Поля

Страница 28

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 29

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 30

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 31

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 32

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 33.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Страница 38.

Проверим себя — Вариант 1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Страница 39.

Проверим себя — Вариант 2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Страница 40.

Странички для любознательных

Страница 42

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 43

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 44

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Поля

Страница 46

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Поля

Страница 47

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 48

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 49

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 50

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 51

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 52.

Странички для любознательных

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 54

1

2

3

4

5

Поля

Страница 55.

Задачки-расчеты

1

2

3

4

Страница 56. Странички для любознательных

1

2

3

4

Страница 58.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

Страница 62.

Проверим себя — Вариант 1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 63.

Проверим себя — Вариант 2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Страница 64.

Странички для любознательных

Страница 66

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 67

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 68

1

2

3

4

5

Поля

Страница 69

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 70

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Страница 71

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 72

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 73

1

2

3

4

Страница 74

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 75.

Странички для любознательных

1

2

3

4

5

Страница 76. Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

Страница 80.

Странички для любознательных

Страница 82

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 83

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 84

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 85

1

2

3

4

5

Поля

Страница 86

1

2

3

4

Поля

Страница 87.

Странички для любознательных

Страница 88

1

2

3

4

5

Поля

Страница 89

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 90

1

2

3

4

5

6

7

8

Поля

Страница 91

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 92

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 93

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 95

1

2

3

4

5

6

7

Поля

Страница 96

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 98

1

2

3

4

5

6

Поля

Страница 99.

Что узнали. Чему научились

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

Страница 103.

Нумерация

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 103 (вторая половина).

Сложение и вычитание

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 105.

Умножение и деление

1

2

3

4

5

6

7

8

Страница 107.

Правила о порядке выполнения действий

Страница 107. Задачи

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Страница 109.

Геометрические фигуры и величины

1

2

3

4

5

Страница 110. Задания базового уровня

1

2

3

4

5

6

7

Страница 111.

Задания повышенного уровня

1

2

3

4

5

6

7

ГДЗ по математике для 3 класса Моро – это онлайн-решебник готовых домашних заданий, составленный на основе учебника по арифметике от авторитетных российских ученых – М. И. Моро, М.А. Бантовой, Г.В. Бельтюковой и др. На него опираются в своей работе многие центральные и региональные школы России.

Структура ГДЗ по учебнику математики третьего класса от Моро

Третий класс знакомит школьников с такими базовыми темами математики, как решение простых уравнений, периметр и площадь простых геометрических фигур, приемами письменных и устных вычислений. Ученикам приходится работать с числами от 1 до 100, решать с ними задачи и примеры в несколько действий.

ГДЗ по математике 3 класса Моро, составленные на основе учебника 2015 года в его 5-м издании, включают в себя примеры и задачи на такие темы:

• решение уравнений;
• обозначение геометрических фигур буквами;
• порядок выполнения действий;
• площадь и единицы площади;
• умножение и деление на 1 и 0;
• окружность и круг;
• единицы массы;
• приёмы устных и письменных вычислений;
• виды треугольников.

В классе школьник усваивает теорию по арифметике, а дома должен попробовать применять формулы и правила на практике. Чтобы научиться решать задачки и примеры, необходимо понимать их внутренние алгоритмы.

ГДЗ от Путина по Моро для 3 класса раскрывают весь процесс решения подробно и пошагово. Такой подход удобен для учеников и их родителей. Готовые домашние задания – эффективная и бесплатная альтернатива репетиторам.

Готовые решения от ГДЗ Путина по математике 3 класса к Моро

Ученики и их родители часто ищут решения домашних задач и примеров в сети. Самые свежие и правильные решения, оформленные по стандартам Министерства образования России размещены на сайте ГДЗ Путина. В чем их польза для третьеклассников и их родителей?

• каждое задание имеет несколько вариантов решения;
• ответы формируются на базе самых свежих учебников российских школ;
• все задания открыты пользователям бесплатно и без регистрации.

Достойным дополнением этих свойств выступает доступ к ГДЗ по математике 3 класса к учебнику Моро с любого устройства – будь то планшет, смартфон или компьютер. Родители, которые зачастую делают уроки вместе с младшими школьниками, могут зайти на портал в удобное время и найти нужное решение.

Готовые примеры и уравнения, чертежи и задачи облегчают подготовку домашней работы. Детальные алгоритмы позволяют ученикам глубоко вникать в задания, постигать новые горизонты в изучении предмета, создавать базу для дальнейшего изучения математики и смежных дисциплин.

ГДЗ по Математике 3 класс Моро, Бантова Учебник 1, 2 часть

Без ГДЗ по математике для 3 класса Моро не обойдётся никто, столкнувшийся с трудностями в изучении предмета. Математика – мать всех наук, основа исследований и открытий. Без неё нельзя представить сегодняшнюю жизнь любого человека. Поэтому, важно с малых лет осваивать азы предмета, чтобы не упустить важные нюансы.

Математика одна из основных предметов не только в школе, но и в жизни. Если не упустить момент в начальной школе, то далее трудности будет преодолевать проще. Учебник по математике для 3 класса создан в интересной форме, чтобы дети не скучал на уроке, а с вовлечением осваивали науку. Закрепить пройденный материал помогут упражнения в конце каждого параграфа.

Третьекласснику может быть сложно на начальных этапах справляться со всеми заданиями самостоятельно и понимать все нюансы. На помощь приходит сборник, который создан, чтобы упростить не только изучение науки для детей, а и проверки домашнего задания для родителей.

Часть 1
Выберите страницу

4567891011-1314151618192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495253545556575859606162636465666768697071727374757677787980818283848586878889909293949596979899100101102103104105106107108109110111

Часть 2
Выберите страницу

45678910111213141516171819202122-23242526272829303132333435383940424344454647484950515253545556-57585960616263646667686970717273747576777879808283848586878889909192939495969899100101102103104105106107108109110111

Если знания ребенка в точных науках не особо отличаются высоким уровнем, можно получать хорошие оценки и переходить в старшие классы без приложения сумасшедших усилий благодаря пособию.

В 3 классе дети будут работать над вычитанием примеров в столбик, числами в пределах 1000, геометрическими фигурами. Хорошим помощником при освоении нужной информации оказывает пособие по математике 3 класс (Моро, 1, 2 часть), благодаря которому ученик сможет:

1. повысить свой уровень знаний и получать высокие баллы;
2. проявлять активность на уроке;
3. отлично осваивать материал, ведь закреплять его станет проще;
4. быстро и качественно проверять домашнее задание.

Пользоваться этим может каждый, кто имеет желание и доступ к сети. Это руководство создано для эффективного обучения школьников и помощи в повышении успеваемости.

Готовые домашние задания могут помочь ученикам в освоении обязательного уровня математической подготовки. Его можно использовать для подготовки к самостоятельной или контрольной работе, в устранении пробелов в знаниях по математике. Имея такого помощника и желание чему-то научиться, можно обогатить свой багаж знаний. Верные ответы помогут преодолеть все непонятки.

Пользуясь данным сборником, третьеклассник не будет иметь сложностей с выполнением домашнего задания. Важно чтобы родители контролировали то, как ребёнок справляется с задачами, учить его использовать всё готовое. Ведь ни один родитель не хочет, чтобы ГДЗ вызвало «привыкание» и школьник не мог ничего решить без него.

Ученики сталкиваются с трудностями выполнения д/з чаще, чем кажется, ведь материала может быть много и после урока в голове путаются все формулы и правила. ГДЗ по математике – верное решение для детей и родителей, которые хотят разобраться во всех нюансах. Учебник построен так, чтобы дети с лёгкостью умели найти нужный номер и решение для него.

С помощью сборника, родителям будет легко проверить домашнее и объяснить непонятные нюансы. Каждое упражнение детально и доступно расписано, чтобы не возникало каких-либо трудностей.

Важно, чтобы родители прививали ответственность, самодициплину и понимание математики с детства. Всё формируется постепенно, поэтому если с ранних лет научить школьника как можно справляться с проблемами и ошибками, то в дальнейшем можно их просто избежать.

В таком возрасте могут возникать некоторые трудности, с которыми они смогут справиться благодаря пособию. ГДЗ рассчитано на аудиторию, которая не просто бездумно списывает, а проверяет себя, свои знания и возможности.

Выполняя задания учебника, третьеклассник развивает логическое мышление, а так же умение последовательно решать задачи и примеры. Часто учитель на уроке не может уделить время каждому индивидуально, а дома всё развязывать сложнее, чем казалось.

В 3-ем классе математика может даваться трудно, но это азы всей науки, важно освоить хотя бы этот материал. Готовые домашние задания по математике прекрасно поможет разобраться с любой задачей и даже заинтересовать в изучении предмета.

Поэтому руководство по математике можно рекомендовать ученикам, которые обладают интересом, но часто не понимают некоторых задач и уравнений. Просто выбирайте нужный номер страницы и вы найдете ответы на все вопросы.

Если ученик пропустил некоторые темы, со сборником не возникнет никаких проблем догнать всё. В любом классе важно посещать все занятия, ведь пропущенный материал может быть сложно освоить. Ребёнок может самостоятельно изучать всю информацию, ведь пособие создано для индивидуального использования любым учеником. Это упрощает задачу не только школьникам, а и родителям, которые могут не успевать помочь или задержались на работе.

Учителям это руководство так же может быть полезно для составления контрольных/тестовых и других проверочных работ. Со сборником можно быстро проверить д/з в школе, чтобы не брать лишние тетради домой.

ГДЗ по математике 3 класс Моро учебник 1, 2 часть

Авторы: Моро М.И., Бантова М.А., Бельтюкова Г.В.
Просвещение

Решебник по математике за 3 класс авторов Моро М. И., Бантовой М. А., Бельтюковой Г. В. 1 и 2 часть. Это пособие состоит из двух частей по 112 страниц каждая. В большинстве случаев, каждая страница — это отдельная работа, которая содержит 8 заданий разного типа по заданной теме.

В первой части издания даны ответы на задания по следующим темам: «Числа от 1 до 100 сложение и вычитание», «Решение уравнений», «Обозначение геометрических фигур буквами», «Умножение и деление». Также рассмотрены разделы: «Порядок выполнения действий со скобками», «Табличное умножение и деление», «Площадь, единицы площади», «Умножение на 1 и 0», «Деление нуля на число», «Дроби», «Круг», «Окружность».

Во второй части решебника представлены ответы на такие темы как: «Числа от 0 до 100 умножение и деление», «Числа от 1 до 1000: нумерация», «Сложение и вычитание», «Умножение и деление: приёмы устных вычислений», «Геометрические фигуры» и «Величины».

В конце каждой темы также есть странички для любознательных и задания проверочных работ с решениями. Решения представлены в соответствии с типом задания и могут быть текстовыми, числовыми, графическими.

Математика 3 класса – это одна из основных частей программы в начальном обучении школьника. Весь материал разбит на логичные блоки, последовательные отдельные темы. Он подается в интересной форме, поэтому ученики не будут скучать на уроке. Вместе с теоретической частью представлены и задания, которые необходимы для закрепления изучаемого материала.

Почему нужно использовать решебник для математики Моро 3 класс?

Не всегда ученики третьего класса могут самостоятельно понять весь материал, который подается в школе. Отдельное внимание при этом нужно уделять предлагаемым заданиям. Именно они позволяют правильно понять тему, усвоить материал.

Если ученик не понял тему, не всегда учитель может уделить внимание в индивидуальном порядке. Это связано с большой загруженностью. Родители также часто сталкиваются с трудностями в объяснении определенной темы. Ребенок должен понимать правила таким образом, как требуется по школьной программе. В таком случае на помощь приходит грамотный задачник. Это готовые домашние задания по математике за 3 класс от авторов М.И. Моро, С.И. Волковой.

Решебник полностью соответствует всем требованиям ФГОС. Его составляли с учетом новой программы серии «Школа России», которая разработана для начального обучения. В готовых домашних заданиях представлены решения с повторением действий с числами от 10 до 100, которые постепенно возрастают, увеличивая уровень сложности.

Далее следуют темы для расширения знаний в геометрических фигурах, по изучению площади их нахождения. В решебнике есть разделы с изучением долей, единиц масс, видами треугольников. Школьник постепенно обучится приемам письменных и устных вычислений. Решебник полностью составлен по школьной программе. Здесь можно найти ответы на все вопросы, задания.

Преимущества использования готовых домашних заданий

В изучении нового материала хорошо помогает решебник с готовыми домашними заданиями. Можно выделить следующие преимущества:

• легкое и полное понимание изучаемой темы;
• быстрое выполнение домашних заданий;
• повышение успеваемости в школе;
• школьник сможет проявить себя на уроке, стать активным в классе.

Готовые домашние задания представлены в онлайн-варианте, что упрощает использование. Родителям не нужно искать печатное пособие или заказывать его через интернет, тратить время. Ученик сможет получить доступ и воспользоваться решебником абсолютно в любом месте, где есть подключение к сети Интернет. Готовые домашние задания – это эффективное и отличное средство, которое предназначено для самообучения. При регулярном использовании ребенок будет получать отличные оценки, смело демонстрировать свои знания и умения в школе.

Возможности для учеников

У многих людей сформировано устоявшееся мнение, что решебники были созданы для бездумного списывания готовых ответов. Но это не так. ГДЗ помогают ученику сверить собственное решение с правильными вариантами ответов. Если была обнаружена ошибка, ребенок сможет самостоятельно отследить всю последовательность и алгоритм необходимых действий. Он найдет этап, где была допущена ошибка.

Возможности готовых решений для учеников и их родителей:

1. Экономия времени. Когда есть решебник, ребенок сможет самостоятельно проверить выполнение домашнего задания. При этом не нужно просить помощи родителей.
2. Не нужны дополнительные затраты на услуги репетиторов. Не всегда родители помнят школьную программу, знают, как правильно решить задачу и объяснить материал детям. При помощи решебника можно быстро разобраться в выполнении заданий без привлечения репетитора.
3. Возможность быстро повторить главные тезисы пройденного материала. Не каждый школьник быстро усваивает поданный материал в классе. Повторить теоретическую и практическую часть можно дома, используя готовые примеры. Они помогают закрепить знания, восполнить недостающий материал.

Даже если ребенок будет списывать готовое решение с пособия, он сможет запомнить правильный алгоритм выполнения задач. В решебнике с готовыми домашними заданиями есть подробные разъяснения и комментарии, которые помогают ребенку. Школьник сможет проработать материал, запомнить его, чтобы в дальнейшем решать задачи без помощи.

Monster Energy Ama Amateur National Championship — Race Order

---

7.

1

Ветеринар (30+)

7:30

2

450 B

8:0093

450 B

8:0093

450 B

8:0093

450 B

8:0093

450 B

.

3

125 C

8:30

4

85CC (10-12)

9:00

5

65CS (7-9) Limited

утра

6

Старший (40+)

10:00 утра

7

Mini Sr. 2 (13-15)

10:30

8

450 C

11:00

*

Open Pro Sport

11:30

250 B Limited

12:00

10

65CC (10-11).

Антракт

13:00

11

Mini Sr. 1 (12-14)

13:30

12

Мастерс (50+)

2:00 вечера

13

125 JR. (12-17) B/C

14:30

*

250 B

3:00 вечера

14

Junior (25+)

3:30

15

250 C

16:00

16

WMX

4:30 вечера

17

Колледж (18-24)

5:00 вечера

A

Micro 1 (4-6) Shaft Drive Ltd

5:30

B

Micro-E (4-7) Limited

C

Micro 2 (4-6) Limited

D

Micro 3 (7-8) Limited

9001 3: 00 вечера 70007 6:008

18	Супермини 1 (12-15)	7:30 утра
19	65cc (7-9)	8:00
20	250 C (12-17) Limited	8:30
21	450 B Limited	9:00
22	85CC (10-12) Limited	9:30
23	Schoolboy 1 (12-17) B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B// C	10:00
24	Старший (45+)	10:30 утра
25	250 C Limited	11:00
*	250 Pro Sport	11:30
26	Школа 2 (12-17
26	. ) B/C	12:00
27	Девочки (11-16)	12:30
Веркания		1:00 вечера
28	60007 60007CCCCCCCCCCCCCCCCC (10-11)	13:30
29	Supermini 2 (13-16)	2:00
1	Вет (30+)	2:30
2	450 Б.
3	125 C	15:30
4	85cc (10-12)	4:00
5	65cc (7-9008	16:30
6	Старший (40+)	5:00 вечера
*	Open Pro Sport	17:30
7	Mini Sr. 2 (13-15)	6:00
8
	450 C	6:30 вечера

8:00 70008 9000 8:00979 666666666666666666666666666666666666666666696

250 B Limited

7:30

10

65CC (10-11) Limited

65CC (10-11)

65C

11

Мини старший 1 (12-14)

8:30 утра

12

Мастерс (50+)

9:00 утра

13

125 младший (12-17) B/C

9:30

*

250 B

10:00 утра

14

Младший (25+)

10:30

15

250 C

11:0018

250 C

11:003

777779

250 C

16

WMX

11:30

17

Колледж (18-24)

12:00

18

Супермини 1 (12-15)

12:30

1:00 9008

1:00 9008

1:009

1:009

1:009

1:009

1:009999

19

65cc (7-9)

13:30

20

250 C младший (12-17) Limited

2:00

21

450 B Limited

14:30

22

85cc (10-12) Limited

3:00 вечера

*

250 Pro Sport

3:30

23

Schoolboy 1 (12-17) B/C

4:00

24

Senior (45+)

16:30

25

250 C Limited

5:00 вечера

D

Micro 3 (7-8) Limited

5:30 вечера.

A

Micro 1 (4-6) Shaft Drive Ltd

B

Micro-E (4-7) Limited

C

Micro 2 (4-6) Limited

26

Schoolboy 2 ( 12-17) B/C

7:30 утра

27

Девочки (11-16)

8:00

28

65cc (10-11)

8:30. am

29

Супермини 2 (13-16)

9:00 утра

1

Ветеринар (30+)

9:30

2

450 B

10:00

3

125. C

3

125. C

7

7

7

7

7

3

125. C

3

125. C

3

125. C

3

125:00

. 10:30 утра

4

85cc (10-12)

11:00

5

65cc (7-9) Limited

11:30

70008

110007 Старший (40+)

12:00

7

Mini Sr. 2 (13-15)

12:30 pm

Intermission

1:00 pm

8

450 C

1:30 pm

9

250 B Limited

2:00 вечера

10

65cc (10-11) Limited

2:30

*

250 Pro Sport

3:00

11

Мини старший 1 (12-14)

15:30

12

Мастерс (50+)

16:00

*

250 B

16:30

13

125 Jr. (12-17) B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ B/ C

5:00 вечера

C

Micro 2 (4-6) Limited

5:30 вечера

D

Micro 3 (7-8) Limited

A

Micro 1 (4-6) Shaft Drive Ltd

B

Micro-E (4-7) Limited

9 0007 00 утра 18

14	Junior (25+)	7:30
15	2508
15	2508
15	2508
15	2508
15	2508
15	25:30
15	25:30
16	WMX	8:30 утра
17	Колледж (18-24)	9:00 утра
18	Супермина 1 (12-15)
1 (12-15)
9:30
19	65 куб. См (7-9)	10:00 утра
20	250 C младший (12-17) Limited	10:30
21	450 B Limited	11: 00 утра
22	85cc (10-12) Limited	11:30
23	Schoolboy 1 (12-17) B/C	12:00
* *	Open Pro Sport	12:30
Антракт		1:00 pm
24	Senior (45+)	1:30 pm
25	250 C Limited	2:00 pm
26	Schoolboy 2 (12-17) B/C	14:30
27	Девочки (11-16)	3:00
28	65cc (10-11)	3: 30:00
29	Супермини 2 (13-16)	16:00

Реабилитация обтураторным протезом после максиллэктомии: функциональный и эстетический анализ у 25 пациентов

1. Мирна Г., Локанат Г., Асвини К.К., Читтаранджан Б. Протезирование одностороннего дефекта верхней челюсти промежуточным обтуратором. Индиан Дж. Дент. Доп. 2010;2:378–383. [Google Scholar]

2. Capodiferro S., Favia G., Lacaita M., Muzio L.L., Favia G. Ювенильная ангиофиброма: отчет о случае с первичным внутриротовым проявлением. Оральный онкол. Дополнительный. 2005; 41:1–6. doi: 10.1016/j.ooe.2004.09.001. [CrossRef] [Google Scholar]

3. Limongelli L., Cascardi E., Capodiferro S., Favia G., Corsalini M., Tempesta A., Maiorano E. Многоочаговая амеланотическая меланома твердого неба: сложный случай. Диагностика. 2020;10:424. doi: 10.3390/diagnostics10060424. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Capodiferro S., Calabrese L., Maffini F., Cascardi E., Favia G., Maiorano E. Дентиногенная опухоль из призрачных клеток в 20- летний мужчина с предшествующим плоскоклеточным раком языка. Дж. Биол. Регул. Хоумост. Агенты. 2019;33:269–273. [PubMed] [Google Scholar]

5. Limongelli L., Capodiferro S., Tempesta A., Sportelli P., Dell’Olio F., Angelelli G., Maiorano E., Favia G. Ранние карциномы языка (клиническая стадия) I и II): трехмерная диодно-лазерная миниинвазивная хирургия под эхографией с оценкой гистологических прогностических параметров. Исследование 85 случаев с длительным наблюдением. Лазеры Мед. науч. 2020; 35: 751–758. doi: 10.1007/s10103-019-02932-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Maiorano E., Favia G., Capodiferro S., Montagna M.T., Lo Muzio L. Комбинированный мукормикоз и аспергиллез оросино-носовой области у больного с болезнью Кастлемана . Арка Вирхова. 2005; 446: 28–33. doi: 10.1007/s00428-004-1126-x. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

7. Tempesta A., Capodiferro S., Mauceri R., Lauritano D., Maiorano E., Favia G., Limongelli L. Периимплантитоподобный остеонекроз челюсти, связанный с приемом лекарственных средств: клинические аспекты и гистологическая оценка с конфокальный лазерный сканирующий микроскоп. Оральный Дис. 2021 г.: 10.1111/odi.13873. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Di Cosola M., Turco M., Bizzoca G., Tavoulari K., Capodiferro S., Escudero-Castaño N., Muzio L. Амелобластома верхней и нижней челюсти кости: доказательное клиническое исследование. Средний. Одонтоэстоматол. 2007;23:359–365. [Google Scholar]

9. Favia G., Maiorano E., Capodiferro S., Pilolli G.P., Lacaita M.G., Lajolo C., Giuliani M., Martinelli D., Germinario C. Плоскоклеточный рак полости рта: моноинституциональный эпидемиологическое исследование 462 случаев, подчеркивающее различия между молодыми и взрослыми пациентами. Минерва Стоматол. 2008; 57: 413–421. [PubMed] [Google Scholar]

10. Van Dijk B.A.C., Gatta G., Capocaccia R., Pierannunzio D., Strojan P., Licitra L. Редкие виды рака головы и шеи в Европе. Евро. Дж. Рак. 2012; 48: 783–79.6. doi: 10.1016/j.ejca.2011.08.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Эллис Г.Л., Оклер П.Л. Опухоли слюнных желез, Атлас патологии опухолей: третья серия, выпуск 17. Американский реестр издательства патологии; Арлингтон, Вирджиния, США: 1996. [Google Scholar]

12. Eneroth C.M. Частота и прогноз опухолей слюнных желез различной локализации. Исследование околоушных, подчелюстных и небных опухолей у 2632 больных. Акта Отоларингол. Доп. 1969; 263: 174–178. [PubMed] [Академия Google]

13. де Карвалью-Телес В., Пегораро-Крук М.И., Лаурис Дж.Р.П. Оценка речи с небным обтуратором и без него у пациентов, подвергшихся максиллэктомии. Дж. Заявл. Устные науки. 2006; 14: 421–426. doi: 10.1590/S1678-77572006000600007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Арамани М.А. Основные принципы конструкции обтуратора для пациентов с частичной адентией. Часть I: Классификация. Дж. Простет. Вмятина. 1978; 40: 554–557. doi: 10.1016/0022-3913(78)-6. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

15. Араманий М.А. Основные принципы конструирования обтураторов для частичной адентии. Часть II: Принципы проектирования. Дж. Простет. Вмятина. 1978; 40: 656–662. doi: 10.1016/0022-3913(78)-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Али М.М., Халифа Н., Альхадж М.Н. Качество жизни и проблемы, связанные с обтураторами у пациентов с максиллэктомиями. Голова Лицо Мед. 2018;14:2. doi: 10.1186/s13005-017-0160-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Артопулу И., Карадемас Э.К., Пападогеоргакис Н., Папатанасиу И., Полизоис Г. Влияние социально-демографических, лечебных переменных и медицинских характеристик на качество жизнь больных после челюстно-лицевой резекции, восстановленных запирательными протезами. Дж. Простет. Вмятина. 2017;118:783–789. doi: 10.1016/j.prosdent.2017.01.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Ferro K.J., Morgano S.M., Driscoll C.F., Freilich M.A., Guckes A.D., Knoernschild K.L., McGarry T.J., Twain M. Глоссарий ортопедических терминов: девятое издание. Дж. Простет. Вмятина. 2017;117:e1–e105. doi: 10.1016/j.prosdent.2016.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Depprich R., Naujoks C., Lind D., Ommerborn M., Meyer U., Kübler N.R., Handschel J. Оценка качества жизни пациентов с челюстно-лицевой дефекты после протезирования протезами-обтураторами. Междунар. J. Оральный Maxillofac. Surg. 2011;40:71–79. doi: 10.1016/j.ijom.2010.09.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Hanawa S., Kitaoka A., Koyama S., Sasaki K. Влияние запирательных протезов верхней челюсти на морфологию лица у пациентов с односторонними дефектами верхней челюсти. Дж. Простет. Вмятина. 2015;113:62–70. doi: 10.1016/j.prosdent.2014.06.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Rieger J.M., Tang J.A.L., Wolfaardt J., Harris J., Seikaly H. Сравнение речевых и эстетических результатов у пациентов с реконструкцией верхней челюсти по сравнению с верхнечелюстными обтураторами после максиллэктомии. Дж. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 2011;40:40–47. [PubMed] [Академия Google]

22. Айриш Дж., Сандху Н., Симпсон К., Вуд Р., Гилберт Р., Гуллейн П., Браун Д. , Гольдштейн Д., Девинс Г., Баркер Э. Качество жизни у пациентов с максиллэктомией протезы. Шея головы. 2009; 31: 813–821. doi: 10.1002/hed.21042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Ortholan C., Benezery K., Dassonville O., Poissonnet G., Bozec A., Guiochet N., Belkacemi Y. Специфический подход к пожилым пациентам с головной и рак шеи. Противораковые препараты. 2011;22:647–655. doi: 10.1097/CAD.0b013e328344282a. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

24. Морено М.А., Скорацки Р.Дж., Ханна Е.Ю., Ханасоно М.М. Реконструкция микрососудистого свободного лоскута по сравнению с небной обтурацией дефектов челюстно-лицевой хирургии. Шея головы. 2010; 32: 860–868. doi: 10.1002/hed.21264. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Гупта Р., Лутра Р., Гупта С. Оценка качества жизни пациентов с челюстно-лицевой хирургией после протезирования обтуратора. Междунар. Вмятина. Мед. Дж. Адв. Рез. 2016; 2:1–4. doi: 10.15713/ins.idmjar.51. [CrossRef] [Академия Google]

26. Desjardins R.P. Конструкция протеза-обтюратора при приобретенных дефектах верхней челюсти. Дж. Простет. Вмятина. 1978; 39: 424–435. doi: 10.1016/S0022-3913(78)80161-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Keyf F. Обтураторные протезы для пациентов с гемимаксилэктомией. J. Оральная реабилитация. 2001; 28: 821–829. doi: 10.1046/j.1365-2842.2001.00754.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Huryn J.M., Piro J.D. Верхнечелюстной немедленный хирургический обтураторный протез. Дж. Простет. Вмятина. 1989; 61: 343–347. дои: 10.1016/0022-3913(89)-Х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Kar S., Tripathi A. Результат лечения отсроченным протезированием верхней челюсти: серия случаев из четырех пациентов. Дж. Протез. 2016;25:174–177. doi: 10.1111/jopr.12275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Трипати А., Гупта А., Арора В. Влияние ортопедической реабилитации дефектов верхней челюсти на гиперназальность речи. Дж. Протез. 2016;25:202–206. doi: 10. 1111/jopr.12309. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

31. Brandão T.B., Vechiato Filho A.J., de Batista S., de Oliveira M.C.Q., Santos-Silva A.R. Протезы-обтураторы по сравнению со свободной пересадкой тканей: систематический обзор оптимального подхода к улучшению качества жизни пациентов с дефектами верхней челюсти. Дж. Простет. Вмятина. 2016; 115: 247–253. doi: 10.1016/j.prosdent.2015.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Умино С., Масуда Г., Оно С., Фуджита К. Разборчивость речи после максиллэктомии с протезом и без него: анализ 54 случаев. J. Оральная реабилитация. 1998;25:153–158. doi: 10.1046/j.1365-2842.1998.00238.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Парр Г.Р., Тарп Г.Е., Ран А.О. Принципы протезирования в конструкции каркаса запирательных протезов верхней челюсти. Дж. Простет. Вмятина. 1989; 62: 205–212. doi: 10.1016/0022-3913(89)-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Kumar P., Alvi H.A., Rao J., Singh B.P., Jurel S. K., Kumar L., Aggarwal H. Оценка качества жизни пациентов с челюстно-эктомией: продольный исследование. Дж. Адв. Протез. 2013;5:29–35. doi: 10.4047/jap.2013.5.1.29. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Аригбеде А.О., Досуму О.О., Шаба О.П., Эсан Т.А. Оценка речи у пациентов с частичными хирургически приобретенными дефектами: до и после протезирования. Дж. Контемп. Вмятина. Практика. 2006; 7: 89–96. doi: 10.5005/jcdp-7-1-89. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Kornblith A.B., Zlotolow I.M., Gooen J., Huryn J.M., Lerner T., Strong E.W., Shah J.P., Spiro R.H., Holland J.C. обтураторный протез. Шея головы. 1996;18:323–334. doi: 10.1002/(SICI)1097-0347(199607/08)18:4<323::AID-HED3>3.0.CO;2-#. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Роджерс С.Н., Лоу Д., МакНалли Д., Браун Дж.С., Воган Э.Д. Качество жизни, связанное со здоровьем, после максиллэктомии: сравнение протезной обтурации и свободного лоскута. J. Оральный Maxillofac. Surg. 2003; 61: 174–181. doi: 10.1053/joms.2003.50044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Seignemartin C.P., Miranda M.E., Luz J.G.C., Teixeira R.G. Разборчивость речи является прогностическим фактором качества жизни пациентов с резекцией верхней челюсти, восстановленных запирательным протезом. J. Оральный Maxillofac. Surg. 2015;73:2040–2048. doi: 10.1016/j.joms.2015.04.031. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

39. Hertrampf K., Wenz H.J., Lehmann K.M., Lorenz W., Koller M. Качество жизни пациентов с челюстно-лицевыми дефектами после лечения злокачественных новообразований. Междунар. Дж. Протез. 2004; 17: 657–665. [PubMed] [Google Scholar]

40. Кая М.С., Гючлю Б., Шиммель М., Акюз С. Тест способности смешивать двухцветную жевательную резинку для оценки жевательной функции у детей со смешанными зубами: исследование валидности и надежности. J. Оральная реабилитация. 2017;44:827–834. doi: 10.1111/joor.12548. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

41. Schimmel M., Christou P. , Miyazaki H., Halazonetis D., Herrmann F.R., Müller F. Новый колориметрический метод оценки жевательной функции с использованием двухцветных образцов: валидация и применение. Дж. Дент. 2015;43:955–964. doi: 10.1016/j.jdent.2015.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. van der Bilt A., Mojet J., Tekamp F.A., Abbink J.H. Сравнение жевательной способности и способности к смешиванию. Дж. Орал. Реабилит. 2010; 37:79–84. doi: 10.1111/j.1365-2842.2009.02040.x. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

43. Антониу Д.В., Толяник Дж.А., Грэм Л. Ретенция обтураторного протеза для беззубых пациентов с большими небными дефектами: клинический отчет. Дж. Простет. Вмятина. 1996; 76: 227–229. doi: 10.1016/S0022-3913(96)-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Favia G., Corsalini M., Di Venere D., Pettini F., Favia G., Capodiferro S., Maiorano E. Иммуногистохимическая оценка нейрорецепторов у здоровых и патологических височно-нижнечелюстного сустава. Междунар. Дж. Мед. науч. 2013;10:1698–1701. doi: 10.7150/ijms.6315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Koyama S., Sasaki K., Inai T., Watanabe M. Влияние конфигурации дефекта, размера и оставшихся зубов на жевательную функцию в послеоперационном периоде. пациенты с максилэктомией. J. Оральная реабилитация. 2005; 32: 635–641. doi: 10.1111/j.1365-2842.2005.01483.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Капур К.К. Клиническая оценка адгезивов для зубных протезов. Дж. Простет. Вмятина. 1967; 18: 550–558. дои: 10.1016/0022-3913(67)-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Corsalini M., Di Venere D., Sportelli P., Magazzino D., Ripa C., Cantatore F., Cagnetta G., de Rinaldis C., Montemurro N. ., де Джакомо А. и др. Оценка качества протезирования и жевательной эффективности у пациентов с тотальным съемным протезированием. Изучение 12 случаев. Оральный имплантат. 2018;11:230–240. [Google Scholar]

48. Corsalini M., Di Venere D., Stefanachi G. , Muci G., Palminteri A., Laforgia A., Pettini F. Съемный протез верхней челюсти с опорой на имплантат CAD-CAM bar: A 4 лет последующий случай. Откройте Дент. Ж. 2017; 11: 247–256. doi: 10.2174/1874210601711010247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Крифт А.М., Крап М., Висмейер Д., Спекснийдер С.М., Смеле Л.Е., Бош С.Д., Муйен М.С., Бальм А.Дж. Функция полости рта после максиллэктомии и реконструкции обтуратором. Междунар. J. Оральный Maxillofac. Surg. 2012;41:1387–1392. doi: 10.1016/j.ijom.2012.07.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Нужно ли пеленать новорожденного на ночь?

Пеленание новорожденного на ночь поможет ему дольше спать ночью. Цель пеленания — помочь уменьшить рефлекс «вздрагивания или Моро». Да, вы должны пеленать новорожденного на ночь.

Рефлекс испуга — это примитивный рефлекс, который присутствует и при рождении и является защитным механизмом. При любом внезапном шуме или движении ваш ребенок «вздрагивает», и его руки вытягиваются из тела, он выгибает спину и шею. Он постепенно начинает исчезать примерно в 12 недель и у большинства детей полностью исчезает к 6-месячному возрасту. Ссылки 1,2,3.

Иногда этот рефлекс вздрагивания можно спутать с некоторыми подергиваниями мышц, возникающими во время быстрого сна. Сон с быстрым движением глаз также известен как сон «сновидений». У новорожденных сон менее «глубокий», чем у малышей 6 месяцев и старше. Обычно новорожденные переходят из легкого сна или в фазу быстрого сна. При засыпании они обычно погружаются в фазу быстрого сна. Ссылка 4. Быстрый сон новорожденных отличается от быстрого сна у детей старшего возраста и взрослых. У взрослых в фазе быстрого сна человек видит сны, но его произвольные мышцы парализованы. Вы НЕ увидите никаких движений рук или конечностей. У новорожденных все иначе. Во время быстрого сна новорожденного вы БУДЕТЕ видеть вокализации, улыбки, гримасы и подергивания или рывки. Они не бодрствуют, когда вы видите эти вещи. Вспомните, когда ваш ребенок спал и начал улыбаться. Вы думали, может быть, у нее были газы? Скорее всего, она была в фазе быстрого сна. Все хорошо. Все нормально.

Почему важно пеленать?

Пеленание важно для того, чтобы ребенок не испугался сам и/или не вздрогнул, проснувшись. Это также мешает ей отвлекать себя руками и мешает спать.

Нужно ли мне пеленать новорожденного перед сном?

Вам не нужно пеленать новорожденного на ночь, но это очень помогает. Я работал со многими родителями, которые говорят, что их новорожденному не нравится пеленание. Это может быть правдой, но я бы продолжал попытки, изменяя другую переменную, когда вы пытаетесь пеленать, например, время суток. Тогда вы также можете поэкспериментировать с различными типами пеленки. Есть утяжеленные пеленки, пеленки с поднятыми вверх руками и традиционные пеленки-одеяла. Вы ищете 100% хлопок или натуральные материалы. Синтетика, такая как полиэстер, может задерживать тепло и приводить к перегреву.

Как долго можно пеленать ребенка на ночь?

Вы можете пеленать ребенка всю ночь. Я также пеленал для сна. Единственное, на что следует обратить внимание, это на то, чтобы вы не пеленали слишком туго вокруг бедер в течение большей части ваших 24 часов в течение недель или месяцев. Одно крошечное исследование показало возможный повышенный риск дисплазии тазобедренного сустава. Ссылка 5. В новых моделях пеленки пытались свободно облегать бедра и туго обхватывать верхнюю часть туловища и рук.

‍

Можно ли спать ночью в пеленках?

Да, ваш ребенок, скорее всего, будет лучше спать ночью в пеленках. Иногда я даже не выводила ее на улицу для кормления, когда я действительно хорошо и эффективно кормила грудью.

Когда следует пеленать новорожденного?

В моем классе «Помощь новорожденным во сне» наша цель номер 1 — дать вашему ребенку хорошо отдохнуть. Когда ваш ребенок хорошо отдохнул, это на самом деле помогает вам больше спать и снижает вероятность повышенного плача и беспокойства. Пеленание помогает вашему ребенку хорошо отдохнуть во время сна, устраняя отвлекающий рефлекс испуга и беспокоя его нескоординированными руками. Вы можете пеленать перед сном и перед сном. Когда она не спит, это прекрасное время, чтобы поработать на животе, чтобы начать развивать сильные мышцы кора, которые помогут перекатываться.

Когда мне следует перестать пеленать новорожденного?

Вы хотите прекратить пеленание, когда ваш ребенок показывает, что может переворачиваться. Переворачивание в пеленку может представлять опасность, так как ваш ребенок может застрять в положении, которое может нарушить его дыхательные пути. Кроме того, вам следует отказаться от пеленания, когда вы работаете над обучением сну и хотите, чтобы ваш ребенок стал спать самостоятельно. Независимых спящих можно положить в кроватку полностью бодрствующими, без кормления, укачивания или сонливости, и уложить себя спать. Для этого ей понадобятся руки, поэтому их не следует пеленать на этом этапе. А до тех пор вам обязательно захочется пеленать новорожденного на ночь.

Ссылки, процитированные в этом посте:

1. Пармели А. Х., младший. Критическая оценка рефлекса Моро. Педиатрия. 1964; 33 (5): 773–788.

2. Прехтл HFR. Проблемы поведенческих исследований у новорожденных. В: Лерман Д.С., Хинде Р.А., Шоу Э., редакторы. Успехи в изучении поведения. Лондон, Великобритания: Elsevier/Academic Press; 1965. С. 75–98.

3. Ренквист Л. Критическое исследование реакции Моро у новорожденных — симметрия, отношение состояний, основные механизмы. Нейропсихология. 1995;33(6):713–726.

4. Шелдон С.Х. Сон у младенцев и детей. В: Lee-Chiong TL, Sateia MJ, Carskadon MA, редакторы. Медицина сна. Филадельфия, Пенсильвания: Hanley and Belfus Inc; 2002.

5. Абд Эль-Кадер Шахин М. (1989). Мехад: саудовская традиция оборачивания младенцев как возможный этиологический фактор врожденного вывиха бедра. Журнал Королевского колледжа хирургов Эдинбурга, 34 (2), 85–87.

‍

Gale Apps — Технические трудности

Приложение, к которому вы пытаетесь получить доступ, в настоящее время недоступно. Приносим свои извинения за доставленные неудобства. Повторите попытку через несколько секунд.

Если проблемы с доступом сохраняются, обратитесь за помощью в наш отдел технической поддержки по телефону 1-800-877-4253. Еще раз спасибо, что выбрали Gale, обучающую компанию Cengage.

org.springframework.remoting.RemoteAccessException: невозможно получить доступ к удаленной службе [authorizationService@theBLISAuthorizationService]; вложенным исключением является com.zeroc.Ice.UnknownException unknown = «java.lang.IndexOutOfBoundsException: индекс 0 выходит за границы для длины 0 в java.base/jdk.internal.util.Preconditions.outOfBounds(Preconditions.java:64) в java.base/jdk.internal.util.Preconditions.outOfBoundsCheckIndex(Preconditions.java:70) в java.base/jdk.internal.util.Preconditions.checkIndex(Preconditions.java:248) в java.base/java.util.Objects.checkIndex(Objects.java:372) в java.base/java.util. ArrayList.get(ArrayList.java:458) в com.gale.blis.data.subscription.dao.LazyUserSessionDataLoaderStoredProcedure.populateSessionProperties(LazyUserSessionDataLoaderStoredProcedure.java:60) в com.gale.blis.data.subscription.dao.LazyUserSessionDataLoaderStoredProcedure.reQuery(LazyUserSessionDataLoaderStoredProcedure.java:53) в com.gale.blis.data.model.session.UserGroupEntitlementsManager.reinitializeUserGroupEntitlements(UserGroupEntitlementsManager.java:30) в com.gale.blis.data.model.session.UserGroupSessionManager.getUserGroupEntitlements(UserGroupSessionManager.java:17) в com.gale.blis.api.authorize.contentmodulefetchers.CrossSearchProductContentModuleFetcher.getProductSubscriptionCriteria(CrossSearchProductContentModuleFetcher.java:244) на com.gale.blis.api.authorize.contentmodulefetchers.CrossSearchProductContentModuleFetcher.getSubscribedCrossSearchProductsForUser(CrossSearchProductContentModuleFetcher. java:71) на com.gale.blis.api.authorize.contentmodulefetchers.CrossSearchProductContentModuleFetcher.getAvailableContentModulesForProduct(CrossSearchProductContentModuleFetcher.java:52) на com.gale.blis.api.authorize.strategy.productentry.strategy.AbstractProductEntryAuthorizer.getContentModules(AbstractProductEntryAuthorizer.java:130) на com.gale.blis.api.authorize.strategy.productentry.strategy.CrossSearchProductEntryAuthorizer.isAuthorized(CrossSearchProductEntryAuthorizer.java:82) на com.gale.blis.api.authorize.strategy.productentry.strategy.CrossSearchProductEntryAuthorizer.authorizeProductEntry(CrossSearchProductEntryAuthorizer.java:44) на com.gale.blis.api.authorize.strategy.ProductEntryAuthorizer.authorize(ProductEntryAuthorizer.java:31) в com.gale.blis.api.BLISAuthorizationServiceImpl.authorize_aroundBody0(BLISAuthorizationServiceImpl.java:57) на com.gale.blis.api.BLISAuthorizationServiceImpl. authorize_aroundBody1$advice(BLISAuthorizationServiceImpl.java:61) на com.gale.blis.api.BLISAuthorizationServiceImpl.authorize(BLISAuthorizationServiceImpl.java:1) в com.gale.blis.auth.AuthorizationService._iceD_authorize(AuthorizationService.java:97) в com.gale.blis.auth.AuthorizationService._iceDispatch(AuthorizationService.java:406) в com.zeroc.IceInternal.Incoming.invoke(Incoming.java:221) в com.zeroc.Ice.ConnectionI.invokeAll(ConnectionI.java:2706) на com.zeroc.Ice.ConnectionI.dispatch(ConnectionI.java:1292) в com.zeroc.Ice.ConnectionI.message(ConnectionI.java:1203) в com.zeroc.IceInternal.ThreadPool.run(ThreadPool.java:412) в com.zeroc.IceInternal.ThreadPool.access$500(ThreadPool.java:7) в com.zeroc.IceInternal.ThreadPool$EventHandlerThread.run(ThreadPool.java:781) в java.base/java.lang.Thread.run(Thread.java:834) » org. springframework.remoting.ice.IceClientInterceptor.convertIceAccessException(IceClientInterceptor.java:348) org.springframework.remoting.ice.IceClientInterceptor.invoke(IceClientInterceptor.java:310) org.springframework.remoting.ice.MonitoringIceProxyFactoryBean.invoke(MonitoringIceProxyFactoryBean.java:71) org.springframework.aop.framework.ReflectiveMethodInvocation.proceed(ReflectiveMethodInvocation.java:186) org.springframework.aop.framework.JdkDynamicAopProxy.invoke(JdkDynamicAopProxy.java:215) com.sun.proxy.$Proxy151.authorize(Неизвестный источник) com. gale.auth.service.BlisService.getAuthorizationResponse(BlisService.java:61) com.gale.apps.service.impl.MetadataResolverService.resolveMetadata(MetadataResolverService.java:65) com.gale.apps.controllers.DiscoveryController.resolveDocument(DiscoveryController.java:57) com.gale.apps.controllers.DocumentController.redirectToDocument(DocumentController.java:22) jdk.internal.reflect.GeneratedMethodAccessor302.invoke (неизвестный источник) java.base/jdk.internal.reflect.DelegatingMethodAccessorImpl.invoke(DelegatingMethodAccessorImpl.java:43) java. base/java.lang.reflect.Method.invoke(Method.java:566) org.springframework.web.method.support.InvocableHandlerMethod.doInvoke(InvocableHandlerMethod.java:205) org.springframework.web.method.support.InvocableHandlerMethod.invokeForRequest(InvocableHandlerMethod.java:150) org.springframework.web.servlet.mvc.method.annotation.ServletInvocableHandlerMethod.invokeAndHandle(ServletInvocableHandlerMethod.java:117) org.springframework.web.servlet.mvc.method.annotation.RequestMappingHandlerAdapter.invokeHandlerMethod (RequestMappingHandlerAdapter.java:895) org.springframework.web. servlet.mvc.method.annotation.RequestMappingHandlerAdapter.handleInternal (RequestMappingHandlerAdapter.java:808) org.springframework.web.servlet.mvc.method.AbstractHandlerMethodAdapter.handle(AbstractHandlerMethodAdapter.java:87) org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.doDispatch(DispatcherServlet.java:1067) org.springframework.web.servlet.DispatcherServlet.doService(DispatcherServlet.java:963) org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.processRequest(FrameworkServlet.java:1006) org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.doGet(FrameworkServlet.java:898) javax. servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:626) org.springframework.web.servlet.FrameworkServlet.service(FrameworkServlet.java:883) javax.servlet.http.HttpServlet.service(HttpServlet.java:733) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:227) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.apache.tomcat.websocket.server.WsFilter.doFilter(WsFilter.java:53) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain. internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.apache.catalina.filters.HttpHeaderSecurityFilter.doFilter(HttpHeaderSecurityFilter.java:126) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.web.servlet.resource.ResourceUrlEncodingFilter.doFilter(ResourceUrlEncodingFilter.java:67) org. apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.web.filter.RequestContextFilter.doFilterInternal (RequestContextFilter.java:100) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org. springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:102) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) com.gale.common.http.filter.SecurityHeaderFilter.doFilterInternal(SecurityHeaderFilter.java:29) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org. apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:102) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.owasp.validation.GaleParameterValidationFilter.doFilterInternal(GaleParameterValidationFilter.java:97) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org. apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:126) org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.access$000(ErrorPageFilter.java:64) org.springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter$1.doFilterInternal(ErrorPageFilter.java:101) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org. springframework.boot.web.servlet.support.ErrorPageFilter.doFilter(ErrorPageFilter.java:119) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.web.filter.FormContentFilter.doFilterInternal (FormContentFilter.java:93) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org. apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.boot.actuate.metrics.web.servlet.WebMvcMetricsFilter.doFilterInternal (WebMvcMetricsFilter.java:96) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.springframework.web.filter.CharacterEncodingFilter.doFilterInternal (CharacterEncodingFilter. java:201) org.springframework.web.filter.OncePerRequestFilter.doFilter(OncePerRequestFilter.java:117) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.internalDoFilter(ApplicationFilterChain.java:189) org.apache.catalina.core.ApplicationFilterChain.doFilter(ApplicationFilterChain.java:162) org.apache.catalina.core.StandardWrapperValve.invoke(StandardWrapperValve.java:202) org.apache.catalina.core.StandardContextValve.invoke(StandardContextValve.java:97) org.apache.catalina.authenticator. AuthenticatorBase.invoke(AuthenticatorBase.java:542) org.apache.catalina.core.StandardHostValve.invoke(StandardHostValve.java:143) org.apache.catalina.valves.ErrorReportValve.invoke(ErrorReportValve.java:92) org.apache.catalina.valves.AbstractAccessLogValve.invoke(AbstractAccessLogValve.java:687) org.apache.catalina.core.StandardEngineValve.invoke(StandardEngineValve.java:78) org.apache.catalina.connector.CoyoteAdapter.service(CoyoteAdapter.java:357) org.apache.coyote.http11.Http11Processor. service(Http11Processor.java:374) org.apache.coyote.AbstractProcessorLight.process(AbstractProcessorLight.java:65) org.apache.coyote.AbstractProtocol$ConnectionHandler.process(AbstractProtocol.java:893) org.apache.tomcat.util.net.NioEndpoint$SocketProcessor.doRun(NioEndpoint.java:1707) org.apache.tomcat.util.net.SocketProcessorBase.run(SocketProcessorBase.java:49) java.base/java.util.concurrent.ThreadPoolExecutor.runWorker(ThreadPoolExecutor.java:1128) java.base/java.util.concurrent.ThreadPoolExecutor$Worker. run(ThreadPoolExecutor.java:628) org.apache.tomcat.util.threads.TaskThread$WrappingRunnable.run(TaskThread.java:61) java.base/java.lang.Thread.run(Thread.java:834)

Влияние воспаления на процесс дифференцировки Т-лимфоцитов: пролиферативные, метаболические и окислительные изменения

Введение

иммунная реакция. Воспаление запускается распознаванием молекулярных паттернов, связанных с патогенами, и молекулярных паттернов, связанных с повреждением, из поврежденных тканей во время врожденных иммунных ответов, и оно утончается и продлевается во время адаптивных иммунных ответов. Многие из этих реакций включают цитокины, которые продуцируются дендритными клетками, макрофагами и другими типами клеток во время врожденных иммунных реакций. Лейкоциты, которые в основном рекрутируются при воспалении, представляют собой нейтрофилы и моноциты (рис. 1А).

Рисунок 1 . Острое воспаление против хронического воспаления. (А) Начало острого воспаления характеризуется накоплением полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) и моноцитов, быстро превращающихся в тканевые макрофаги, а также появлением отека вследствие повреждения воспаленных тканей. Молекулярные паттерны, связанные с повреждением, и молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами, распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) и привлекают PMN к месту инфекции. PMN представляют собой первую линию защиты в инфицированных тканях, поскольку они уничтожают большую часть патогенов или вредных материалов путем фагоцитоза. Когда возникает воспаление, нейтрофилы подвергаются апоптозу и поглощаются макрофагами, которые мигрируют в лимфатические узлы, где они представляют антигены. (B) Активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины (TNF, IL-17, хемокины), которые привлекают макрофаги, и другие (IFN-γ), которые их активируют. Субпопуляции Т-лимфоцитов (Th2, Th3, Th27 и др.) продуцируют различные типы цитокинов и, в свою очередь, активируют макрофаги и стимулируют Т-лимфоциты через презентацию антигенов и через различные цитокины (ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ -23). Эти макрофаги также действуют на нейтрофилы, высвобождая молекулы, такие как TNF и IL-1.

Воспаление можно ощущать в близлежащих лимфатических узлах и, таким образом, влиять на привлечение и активацию лимфоцитов в узлах. Воспаление периферических тканей, которое обычно сопутствует инфекциям, вызывает значительное увеличение притока крови в лимфатические узлы и, как следствие, увеличение притока Т-лимфоцитов в лимфатические узлы, дренирующие в месте воспаления. Т-лимфоциты полностью активируются только тогда, когда чужеродный пептид распознается в контексте активации врожденной иммунной системы патогеном или некоторыми другими причинами воспаления. В этой провоспалительной среде костимулирующие лиганды и увеличение экспрессии молекул МНС класса I и II индуцируются в антигенпрезентирующих клетках (АРС), что необходимо для оптимальной активации Т-лимфоцитов. Существует также множество медиаторов воспаления и цитокинов, которые привлекают Т-лимфоциты, активируя их через свои антигенные рецепторы (1).

Хотя стимулы врожденного иммунитета могут способствовать хроническому воспалению, адаптивная иммунная система также может быть задействована, поскольку цитокины, продуцирующие Т-лимфоциты, являются мощными индукторами воспаления. В этом сценарии макрофаги активируются хелперными Т-лимфоцитами типа 1 (клетки Th2) как посредством клеточного контакта, так и посредством секреции IFN-γ (2).

Когда клетки, реагирующие на воспалительную среду, не могут устранить патогены, острое воспалительное состояние может стать хроническим (рис. 1В). В дополнение к местному или системному воспалительному статусу эта хроническая фаза характеризуется сохраняющимся лейкоцитарным инфильтратом в поврежденных тканях. Это слабовыраженное воспаление преобладает во время старения и поэтому называется «воспалением». Кроме того, это явление также может наблюдаться при хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, других хронических воспалительных патологиях или раке. Следовательно, для всех них характерны персистентные антигены, вызывающие стойкое воспаление, сопровождающееся выраженной дифференцировкой адаптивного иммунитета, преимущественно в Т-лимфоцитах. Эти высокодифференцированные клетки, в свою очередь, способствуют сохранению процесса, продуцируя повышенные уровни провоспалительных цитокинов. На последних стадиях дифференцировки провоспалительная среда может быть ответственна за неэффективный ответ Т-лимфоцитов, как это показано у пожилых людей (3). Действительно, было продемонстрировано, что снижение передачи сигналов JAK-STAT, связанной с цитокинами, коррелирует с хроническим воспалением и возрастными заболеваниями (4).

Т-лимфоциты образуются в костном мозге, откуда они мигрируют в тимус для завершения процесса созревания. Затем наивные Т-лимфоциты рециркулируют между кровью и вторичными лимфоидными органами до тех пор, пока они не вступят в адекватный и правильный контакт со своим специфическим антигеном. При контакте они размножаются и приобретают свойства для формирования соответствующего иммунного ответа. После элиминации антигена часть этих клеток остается в виде клеток памяти со своим собственным гомеостазом и пролиферацией, хотя большинство эффективных клеток погибает. Клетки памяти демонстрируют ряд миграционных и функциональных особенностей, которые позволяют им быстро реагировать после повторного контакта с антигеном. Таким образом, адаптивный иммунный ответ имеет два основных преимущества для человека. С одной стороны, он позволяет создать специфический иммунный ответ против вторгающегося возбудителя, которым он очень эффективно его уничтожит. С другой стороны, формируется набор клеток памяти на долгие годы, что обеспечивает защиту от повторного заражения тем же патогеном.

Т-лимфоциты можно классифицировать с помощью комбинации различных поверхностных маркеров (CD45RA, CCR7) на отдельные группы в зависимости от их функциональности. Этими категориями являются наивные (CD45RA+CCR7+), популяции эффекторной памяти (EM, CD45RA-CCR7-), центральной памяти (CM, CD45RA-CCR7+) и RA эффекторной памяти (EMRA, CD45RA+CCR7-) (5). Эффекторные Т-лимфоциты представляют собой достаточно гетерогенную популяцию, и использование двух маркеров (CD27 и CD28) позволяет разделить эту популяцию на другие субпопуляции; (CD28-CD27-) является более дифференцированной популяцией из всех (6).

Переход от наивных Т-лимфоцитов к эффекторным Т-лимфоцитам и Т-лимфоцитам памяти является одним из наиболее фундаментальных процессов в опосредованном Т-лимфоцитами иммунитете и требует пролиферативной, метаболической и окислительной адаптации.

Пролиферация Т-лимфоцитов

Наивные Т-лимфоциты Гомеостаз

Количество наивных Т-лимфоцитов остается стабильным по количеству и разнообразию на протяжении всего времени, когда не задействованы мощные иммунные реакции. Однако Т-лимфоциты не являются ни вялой, ни неподвижной клеточной популяцией, и действительно, этот наивный пул Т-лимфоцитов постоянно взаимодействует с другими клетками посредством гомеостатических признаков. Количество Т-лимфоцитов на периферии почти постоянно, хотя каждый день из тимуса появляется много новых наивных клеток, особенно в раннем возрасте человека. Следовательно, этот гомеостаз требует строгого контроля, так как очень важно поддерживать это постоянное число во времени. Кроме того, период полураспада наивных Т-лимфоцитов, примерно более 50 дней, значительно больше, чем у других клеточных популяций (7-9 дней).). Для выживания наивных Т-лимфоцитов необходимы сигналы, опосредованные взаимодействием рецептор Т-лимфоцитов (TCR)-пептид-MHC и некоторыми цитокинами, главным образом IL-7. Этот цитокин особенно важен для правильного гомеостаза Т-лимфоцитов, но его концентрация очень низкая. Таким образом, все наивные Т-лимфоциты, включая недавние эмигранты из тимуса (RTE), конкурируют за IL-7. Если эти клетки не получают достаточного количества сигнала IL-7, они погибнут (рис. 2А). О необходимости растворимых медиаторов для вмешательства в гомеостаз наивных Т-лимфоцитов свидетельствует способность различных цитокинов избегать апоптоза наивных Т-лимфоцитов. Среди этих цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, лимфопоэтин и ИЛ-7 (10–12), причем последний играет основную роль (13–15). Подтверждая это, когда IL-7-дефицитным мышам вводят антитело, блокирующее IL-7, или переносят наивные клетки, выживаемость этой подгруппы значительно снижается (13, 16–18). Также считается, что ИЛ-7 является ограничивающим фактором для определения окончательного размера общего пула лимфоцитов, что было подтверждено в нескольких экспериментах, в которых количество лимфоцитов значительно увеличивается у мышей со сверхэкспрессией ИЛ-7 (19)., 20). RTE экспрессируют низкие уровни рецепторов IL-7, но они более чувствительны к цитокину, чем зрелые наивные Т-лимфоциты. Механически было продемонстрировано, что передача сигналов IL-7 в RTE предпочтительно активирует экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2, что приводит к снижению клеточного апоптоза, но без усиления пролиферативных эффектов. Напротив, зрелые наивные клетки демонстрируют снижение экспрессии Bcl-2. Однако зрелые наивные клетки имеют больший пролиферативный ответ в присутствии IL-7 (21).

Рисунок 2 . Функциональные фазы Т-лимфоцитов. Схематическое изображение ключевых факторов выживания и поддержания наивных клеток (A) и памяти (C) ; в то время как наивные клетки зависят от IL-7 и контакта с аутопептидами MHC, клетки памяти зависят от IL-7 и IL-15 и не нуждаются в контакте с аутоантигенами. (B) После контакта со своим специфическим антигеном наивные Т-лимфоциты экспоненциально размножаются и образуют две дифференцированные популяции: эффекторные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти. Эффекторные клетки будут уничтожены, как только возбудитель будет уничтожен, в то время как клетки памяти будут существовать долгое время, и они будут нести ответственность за защиту человека от новых инфекций, вызванных тем же возбудителем. (D) Когда клетки памяти подвергаются множественным циклам активации с помощью хронических антигенов, они могут генерировать два типа Т-лимфоцитов: истощенные Т-лимфоциты и стареющие Т-лимфоциты. Основные характеристики обоих типов клеток показаны на рисунке.

Во время развития лимфоцитов в тимусе тимоциты, реагирующие на собственные молекулы, элиминируются или, как считается, индуцируются для продукции регуляторных Т-лимфоцитов. Но, с другой стороны, чтобы преодолеть позитивный отбор, тимоциты должны быть способны распознавать низкоаффинный self-peptide-MHC, чтобы они могли, в свою очередь, покинуть тимус как наивные зрелые клетки (22). Эта реактивность к аутопептиду-MHC снижается после положительного отбора (23, 24), но не исчезает в наивных Т-лимфоцитах, поскольку ζ-цепь TCR продолжает фосфорилироваться, а это может происходить только в том случае, если TCR встречается с аутопептидом. –комплексы MHC (25, 26). Таким образом, согласованные данные многочисленных исследований подтверждают, что взаимодействия комплекса аутопептид-MHC важны для долгосрочного выживания наивных Т-лимфоцитов; однако эти взаимодействия вызывают много дискуссий и споров. Несмотря на то, что существует много знаний о взаимодействии между IL-7R и TCR в гомеостазе наивных Т-лимфоцитов, интересно, что многие из путей, которые определяют взаимодействие между ними, не определены четко, но ясно, что они должны включать взаимный обмен. регулирование между этими двумя маршрутами. Это особенно интересная тема, и ей следует уделить внимание в дальнейших исследованиях.

Имеется несколько работ, посвященных влиянию острого воспаления, например, после бактериального сепсиса, на популяцию наивных Т-лимфоцитов. В большинстве этих исследований утверждается, что функция этих клеток остается неизменной, но сопровождается уменьшением их количества после воздействия высоких концентраций провоспалительных цитокинов (27–29). Несколько недавних исследований показали, что чувствительность CD8+ Т-лимфоцитов к антигенам значительно повышается, если перед распознаванием антигена присутствуют цитокины, такие как IL-12, IL-18 и IFN-γ (30, 31). Однако лишь в очень немногих исследованиях изучалось влияние персистирующего воспаления на наивные Т-лимфоциты, поскольку оно возникает в контексте старения или в провоспалительном микроокружении опухоли. Большинство из них предполагает потерю числа наивных Т-лимфоцитов и снижение их функциональности, хотя неясны задействованные молекулярные механизмы, и необходимо провести дополнительные исследования (3, 32).

Клональная экспансия в ответ на специфические антигены

Наивные Т-лимфоциты обладают удивительной способностью реагировать против специфических антигенов посредством массивной пролиферации и дифференцировки в эффекторные Т-лимфоциты. Они способны мигрировать к очагам инфекции и элиминировать возбудителя. Встреча с антигеном происходит во вторичных лимфоидных органах, где АПК предъявляют их к Т-лимфоцитам. Затем начинается процесс дифференцировки; он предназначен для производства большого количества эффективных клеток для борьбы с патогеном с клональным пролиферативным процессом, но без истощения. Взаимодействие между Т-лимфоцитами и АПК продолжается в тканях, а также происходит расширение и клеточная дифференцировка, чтобы сдержать инфекцию, не повреждая ткани пораженного человека. Таким образом, антигенное распознавание Т-лимфоцитами обеспечивает ряд изменений, которые приводят к клональной экспансии дифференцированных и эффективных Т-лимфоцитов. Активация Т-лимфоцитов через их специфический TCR может быть обнаружена через несколько секунд после контакта с антигеном и продолжается в течение нескольких часов и дней в контексте патологии (33, 34) (рис. 2В).

Активация лимфоцитов после узнавания пептида в составе молекулы МНС (примирование наивных Т-лимфоцитов) несет в себе ряд процессов различного типа (генетических, пролиферативных, дифференцировочных, биохимических), которые приводят к образованию специфических клонов эффективные лимфоциты, часть из которых надолго сохранится в виде клеток памяти. До воздействия антигена частота наивных Т-лимфоцитов, специфичных к любому антигену, составляет от 1 на 10 ⁵ до 10 ⁶ лимфоцитов. После воздействия антигена частота специфических CD8+ T-лимфоцитов может увеличиться до 1 на 3 CD8+ T-лимфоцитов, что представляет собой более чем 50 000-кратное увеличение антигенспецифических CD8+ T-лимфоцитов, а количество специфических CD4+ клеток увеличивается до 1 на 100 CD4+ лимфоцитов может увеличиваться до 5000 раз.

Хорошо известно, что одного контакта Т-лимфоцита с его антигеном недостаточно для генерирования клеточного ответа, а скорее он приводит к тому, что клетка переходит в рефрактерное состояние и не отвечает ни на какие стимулы (35). Это открытие привело к гипотезе о том, что должны существовать другие дополнительные стимулирующие сигналы, которые позволили бы Т-лимфоцитам активироваться и выполнять свои функции. Таким образом, когда молекула CD28 была идентифицирована как костимулятор функции Т-лимфоцитов, появилась теория «двух сигналов», необходимых для активации Т-лимфоцитов. Тем не менее, многочисленные данные свидетельствуют о том, что для завершения активации Т-лимфоцитов необходимы другие связанные с мембраной и растворимые воспалительные сигналы, что подтверждает альтернативные теории «трех сигналов» и «четырех сигналов». Все экспериментальные данные, по-видимому, подчеркивают важную роль медиаторов воспаления в процессе дифференцировки Т-лимфоцитов в эффекторную популяцию, что приводит к созданию более адекватного инструмента для ответа на перенесенную агрессию (36, 37). С другой стороны, имеется также много данных, свидетельствующих о том, что рецепторы суперсемейства TNF (CD30, 41BB, OX-40, CD27) взаимодействуют со своими лигандами в АПК (CD30L, 41BBL, OX-40L, CD70), что способствует выживание активированных клеток и переход их в клетки памяти (38, 39).

Т-лимфоциты также имеют большое количество молекул-ингибиторов, которые помогают регулировать клеточный ответ таким образом, чтобы этот ответ не преувеличивался и не наносил вреда организму. Эти ингибирующие молекулы действуют как путем ограничения костимулирующих сигналов, так и путем связывания с соответствующими костимулирующими рецепторами. Основные ингибирующие рецепторы принадлежат к семейству CD28, включая цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) и запрограммированную смерть 1 (PD-1), оба участвуют в феномене толерантности. CTLA-4 представляет собой ингибирующую молекулу, экспрессируемую в активированных Т-лимфоцитах, которая вызывает повышение активности внутриклеточной фосфатазы, тем самым вызывая снижение сигналов, генерируемых молекулой TCR и CD28. С другой стороны, CTLA-4 также действует как конкурентный рецептор для рецептора CD80/CD86, но с более высоким сродством к этим рецепторам, чем сам CD28 (40, 41). В результате, в зависимости от уровня их экспрессии на клеточной поверхности, CTLA-4 могут препятствовать связыванию CD80/CD86. Описаны еще несколько ингибиторов, таких как ген 3 активации лимфоцитов и Ig-супрессор V-домена активации Т-лимфоцитов, блокирование этих ингибиторов специфическими антителами изучается для усиления иммунного ответа при многих видах рака (42, 43).

Сценарий, при котором возникает ответ Т-лимфоцитов, может измениться в таких ситуациях, как старение или в микроокружении опухоли, где присутствует системное или местное воспаление (рис. 3). Уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1β, TNF-α или GM-CSF, увеличиваются в этих случаях, и это влияет на реакцию лимфоцитов (3, 44). Дендритные клетки необходимы для активации и дифференцировки Т-лимфоцитов, поскольку они представляют антиген, продуцируя костимулирующие сигналы и необходимые цитокины. Все эти процессы сильно зависят от воспалительной среды, главным образом в хронической ситуации (45, 46). В иммунном ответе при старении миелоидные дендритные клетки в воспалительной среде имеют сниженную способность представлять антигены CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитам (47). Более того, в большинстве исследований описывается снижение способности продуцировать цитокины дендритными клетками, стимулируемыми через толл-подобные рецепторы in vitro , дефект, связанный с низкой реакцией на вакцинацию у пожилых людей (48, 49). TNF-α напрямую влияет на иммунный ответ, частично снижая экспрессию костимулирующей молекулы CD28 (50, 51). Провоспалительная среда также может быть ответственна за ослабленный ответ Т-лимфоцитов на цитокины, возможно, из-за активации негативных регуляторных путей (4). В зависимости от воспалительной среды, в которой находятся лимфоциты, поляризация Т-лимфоцитов будет различной. В воспалительной среде нет доказательств того, что количество клеток Th2, Th3 или Th27 уменьшается, но было обнаружено, что фолликулярные Т-лимфоциты менее распространены у пожилых людей с системным воспалением в ответ на вакцинацию (52, 53). Было показано, что CD4+ Т-лимфоциты, активированные в воспалительной среде, менее чувствительны к интерферонам типа I из-за рекрутирования сигнальным комплексом IFNR SHP1 (54). В заключение, при оценке иммунных ответов необходимо учитывать воспалительную среду. У лиц с высоким уровнем системного и/или местного воспаления, как это бывает у пожилых людей и у онкологических больных, может наблюдаться нарушенный ответ на цитокины и плохой ответ на антигены. В этих случаях противовоспалительное лечение может быть полезным в попытке восстановить правильный иммунный ответ.

Рисунок 3 . Участие острого и хронического воспаления в противоопухолевых реакциях. Когда острое воспаление активируется опухолевыми клетками, клетки Th2 секретируют противоопухолевые цитокины, такие как IFN-γ и IL-2, которые вместе с противоопухолевыми антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами, вызывают противоопухолевый ответ и приводят к отторжению опухоли, привлекая клетки врожденного иммунитета. и цитотоксические Т-лимфоциты. Однако, когда хроническое воспаление возникает в ответ на опухоль, часто наблюдается увеличение регуляторных Т-лимфоцитов, клеток Th3 и активированных В-лимфоцитов, секретирующих факторы роста, такие как ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. , TGF-β и иммуноглобулины, которые уменьшают как антигенную презентацию, так и активацию цитотоксических клеток, способствуя прогрессированию опухоли.

Поддержание Т-лимфоцитов памяти

Специфический антигенный ответ Т-лимфоцитов характеризуется клональной экспансией, за которой следует сокращение числа специфических клеток и образование Т-лимфоцитов памяти. В этом процессе Т-лимфоциты приобретают множество ключевых характеристик, обеспечивающих защиту от повторных инфекций, которые потенциально смертельны. Т-лимфоциты памяти обнаруживаются в большем количестве, чем наивные Т-лимфоциты, и в присутствии IL-7 и IL-15 эти клетки могут поддерживаться в течение длительного периода времени без антигенной стимуляции (55, 56) (рис. 2C). Т-лимфоциты центральной и эффекторной памяти меньше зависят от контакта с комплексом MHC-пептид для выживания, чем наивные Т-лимфоциты (57). Кроме того, их самообновление происходит в три-четыре раза быстрее, чем у наивных Т-лимфоцитов, и имеет высокую скорость пролиферации при лимфопении (58). Большое количество клеток памяти, их высокая способность к реактивации, выработке цитокинов и гибели после антигенной стимуляции и их распределение почти во всех тканях делает Т-лимфоциты памяти способными защищать человека намного лучше, чем наивные Т-лимфоциты.

Как упоминалось ранее, Т-лимфоциты памяти можно разделить на две популяции: эффекторные клетки памяти (EM, CD45RA-, CCR7-) и центральные клетки памяти (CM, CD45RA+, CCR7+), но другие субпопуляции можно установить по экспрессии CD27 и CD28 (5). ЭМ преимущественно располагаются в нелимфоидных тканях и тканях слизистой оболочки и имеют более низкий порог ответа, чем ВМ, которые обнаруживаются в основном во вторичных лимфоидных органах и обладают большей способностью к экспансии, чем ЭМ.

Нет единого мнения о том, каким образом Т-лимфоциты становятся эффекторными и центральными клетками памяти (59). Наиболее убедительная гипотеза предполагает тенденцию развития от наивных Т-лимфоцитов к клеткам памяти, в которых большинство клеток памяти прошли фазу эффекторных клеток. Некоторые эффекторные клетки могут затем эволюционировать в клетки памяти, т.к. некоторые исследования микрочипов показали, что переход наивных клеток в эффекторы и память является постепенным шагом (59-61). Кроме того, несколько лабораторий использовали мышиные модели меченых эффекторных Т-лимфоцитов для их отслеживания, показывая, что большинство клеток памяти действительно произошли от этих эффекторных клеток (62, 63). Таким образом, из эффекторных клеток образуется по крайней мере набор клеток памяти, появляющихся после заражения.

Многочисленные исследования показали, что воздействие ограниченного воспаления увеличивает появление Т-лимфоцитов, напоминающих память, когда интенсивность воспалительных сигналов контролируется (59, 64). Некоторые воспалительные молекулы, такие как интерферон типа I и ИЛ-12, можно рассматривать как действующие в качестве третьего сигнала (в дополнение к TCR и костимуляции) и, таким образом, способствующие дифференцировке Т-лимфоцитов в эффекторные клетки (65).

Согласно нескольким исследованиям, длительное и/или интенсивное воздействие провоспалительного цитокина IL-12 способствует преимущественной дифференцировке в сторону эффекторных клеток, а не клеток памяти (66, 67). Воздействие других воспалительных молекул на Т-лимфоциты может быть косвенным. Например, интересное исследование выявило блокировку сокращения Т-лимфоцитов при дефиците IFN-γ (68). В этом сценарии мы считаем, что IFN-γ предлагает конкурентное преимущество для появления Т-лимфоцитов памяти при некоторых типах иммунного ответа (69).). Некоторые исследования предполагают, что по крайней мере некоторый уровень воспалительного сигнала необходим для дифференцировки в Т-лимфоциты памяти. Т-лимфоциты, лишенные этого воспалительного сигнала (третий сигнал) или дефицитные по фактору транскрипции T-bet, показали сниженную способность продуцировать долгоживущие клетки памяти. T-bet необходим для экспрессии молекулы CD122, то есть бета-цепи цитокиновых рецепторов IL-15 и IL-2, и для того, чтобы реагировать на гомеостаз, опосредованный IL-15 (66, 70, 71). . Цитокин IL-15 может не только способствовать делению и пролиферации дифференцированных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти, но также способен повышать их функциональные возможности (72, 73).

Дифференцировка Т-лимфоцитов памяти при хронических инфекциях или при наличии персистентных антигенов (аутоиммунные заболевания, опухоли или атеросклеротические заболевания) отличается от дифференцировки при острых инфекциях и приводит к дефекту функциональности Т-лимфоцитов. Эти клетки фенотипически приобретают экспрессию нескольких типичных маркеров цитотоксических клеток, таких как NKG2D, PD-1, CD56, CD16, KLRG1 и др. (74, 75). В отличие от клеток памяти, образующихся после ликвидации острой инфекции, клетки памяти в ситуациях, когда антиген присутствует в хронической форме и в воспалительной среде, пролиферируют и увеличиваются в количестве из-за постоянного воздействия раздражителя (76, 77). Эти субпопуляции, в свою очередь, имеют склонность к секреции провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, IL-1, TNF-α и IL-6, способствуя усилению системного или местного воспаления (78).

Новые встречи со специфическими антигенами и сохранение теломер

Одной из наиболее замечательных характеристик системы иммунологической памяти является способность антиген-примированных Т-лимфоцитов к быстрому ответу после того, как они снова столкнутся с тем же антигеном (79). Костимуляционные сигналы признаны критическими для оптимального ответа Т-лимфоцитов и являются результатом важного взаимодействия между рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и их лигандами на АПК. Однако Т-лимфоциты памяти демонстрируют более низкую зависимость от костимуляции и значительно более низкий порог ответа.

Т-лимфоциты должны иметь возможность экспоненциально расти при первой и особенно второй и последующих встречах с антигеном, а когда они больше не нужны, некоторые из них вступают в апоптоз и исчезают. Как и большинство нормальных клеток, лимфоциты способны проходить через ограниченное количество циклов деления. Ограниченное количество делений клеточного цикла связано с клеточным старением или клеточным стрессом, что приводит к запуску клеточной гибели. Подобно тому, что происходит с нормальными клетками, которые развиваются в направлении неопластического состояния, приобретая высокую скорость пролиферации, лимфоидные клетки также способны конститутивно активировать теломеразу (80). Активация теломеразы и, как следствие, удлинение теломер позволяет увеличить продолжительность жизни клеток (81, 82). Когда механизмы, которые компенсируют укорочение теломер, исчезают и когда укорачивание достигает известной критической точки, клетки входят в состояние остановки роста, называемое старением (83, 84). Размер теломер можно определить путем анализа концевых рестрикционных фрагментов (TRF), содержащих область TTAGGG. Длина TRF варьируется в зависимости от клеточной популяции и каждой хромосомы в одной и той же клетке. Критическая точка для старения клеток возникает, когда размер TRFs достигает менее 6 т.п.н. (85). Общий вывод из различных исследований заключается в том, что Т-лимфоциты человека могут осуществлять определенное количество делений, после чего они больше не могут делиться (86, 87). Важно отметить, что достижение стадии репликативного старения Т-лимфоцитами не означает потерю жизнеспособности клеток. Более того, стареющие Т-лимфоциты в подходящих условиях могут оставаться живыми и метаболически активными в течение длительного периода времени (88, 89).). Однако это переходное состояние лимфоцитов не характерно для стволовых клеток или клеток злокачественных опухолей, которые не достигают репликативного старения и имеют стабильные хромосомы, несмотря на интенсивное деление. Стволовые и злокачественные Т-лимфоциты сохраняют теломеразную активность и, следовательно, способность к репликации на протяжении всей своей жизни (90). Тем не менее, с использованием мышей, у которых отсутствует теломераза, было продемонстрировано, что укорочение теломер переводит предраковые Т-лимфоциты в стареющее состояние, тем самым снижая онкогенез (9).1).

Очень важно различать недифференцированные и высокодифференцированные Т-лимфоциты для изучения активности теломеразы в этих двух популяциях. Недифференцированные Т-лимфоциты (CD27+CD28+) имеют более длинные теломеры, чем высокодифференцированные Т-лимфоциты (CD27-CD28-), в то время как промежуточные популяции (CD27-CD28+ или CD27+CD28-) имеют длину теломер как у недифференцированных, так и у высокодифференцированных клеток (92, 93). Кроме того, коэффициент пролиферации Т-лимфоцитов выше у высокодифференцированных клеток CD45RA-CCR7-, имеющих меньшую длину теломер (92, 94). Активность теломеразы коррелирует с длиной теломер, поэтому эта активность больше в более недифференцированных клетках и значительно ниже в клетках с высокой дифференцировкой. Кроме того, по мере старения клетки способность индуцировать экспрессию и активацию теломеразы утрачивается (92, 93, 95). Кроме того, обнаружены различия в поведении теломеразы между CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами. Культуры CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов одного и того же субъекта, которые столкнулись с антигеном в четвертый раз, не смогли увеличить продукцию теломеразы. Однако CD4+ Т-лимфоциты имели гораздо более высокую теломеразную активность, чем CD8+ Т-лимфоциты того же донора (9). 6). Несколько исследований показали, что гомеостаз CD4+ T-лимфоцитов гораздо более строгий, чем гомеостаз CD8+ T-лимфоцитов. Кроме того, старение в лимфоцитах ранее было описано для CD8+ Т-лимфоцитов, поскольку изменения, наблюдаемые при иммуностарении, происходят в этих CD8+ Т-лимфоцитах гораздо раньше (97–99).

Передача сигналов через TCR и костимуляция другими молекулами, такими как CD28, необходимы для индукции активности теломеразы. Эта активность достигает пика через 4–5 дней после стимуляции TCR, но ее активность снижается через 10 дней (9).2, 100, 101). Т-лимфоциты могут пролиферировать при стимуляции различными цитокинами без участия TCR. Это гомеостатическая пролиферация, механизм, с помощью которого наивные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти поддерживаются на периферии (8). Цитокины IL-7 и IL-15 связаны с активностью теломеразы в CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитах соответственно (102, 103). Наша лаборатория продемонстрировала, что IL-15 оказывает преимущественное влияние на популяцию CD4+CD28- Т-лимфоцитов, что вызывает усиление пролиферации и специфических ответов этих клеток (73). Также было обнаружено ингибирующее действие на активность теломеразы некоторых цитокинов, таких как IFN-α и TGF-β (104, 105).

Факторы, способствующие повторной стимуляции Т-лимфоцитов, такие как персистирующий антиген и хроническое воспаление, по-видимому, вызывают потерю теломер и репликативное старение. У пожилых людей и больных раком часто наблюдается хроническое воспаление, характеризующееся нарушением регуляции иммунной системы с повышенной продукцией воспалительных цитокинов (73, 74, 106, 107) и дисбалансом окислительно-восстановительного потенциала из-за снижения антиоксидантной защиты и перепроизводства активных форм кислорода (АФК) (108). В настоящее время признано, что хроническое воспаление является основным фактором риска ряда возрастных заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких, нейродегенерацию, ожирение и сосудистые заболевания (109)., 110). Преждевременная эрозия теломер в лимфоцитах периферической крови является общей характеристикой этих заболеваний, а также аутоиммунных синдромов (103). Эти данные свидетельствуют о том, что потеря теломер увеличивает восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям и может быть предрасполагающим фактором к возрастным воспалительным заболеваниям.

Восстановление активности теломеразы в Т-лимфоцитах оказало бы большое влияние на жизнь человека, восстанавливая укорочение теломер и, в свою очередь, избегая вредного воздействия стареющих Т-лимфоцитов. Несколько исследований показали, что при сохранении теломеразной активности длина теломер стабилизируется и репликативное старение может быть задержано (111, 112). Одним из возможных решений для стимуляции активности теломеразы может быть устранение стареющих Т-лимфоцитов из кровотока или введение их в апоптоз. Потеря теломер может быть остановлена ​​путем ингибирования цитокинов, таких как TNF-α, опосредующих укорочение теломер.

T Лимфоцитарное истощение

При вирусной инфекции или раковой среде, при постоянном контакте с определенными антигенами и сильном воспалении, сильно поражаются клетки памяти (113). Это изменение, известное как истощение Т-клеток, имеет ряд характеристик: прогрессирующая потеря эффекторных функций, активация и коэкспрессия многих ингибирующих рецепторов, изменение факторов транскрипции, дисфункциональный метаболизм, неспособность войти в состояние покоя и реакция на нормальную активность. гомеостаз (114) (рис. 2D). Хотя появление истощенных Т-лимфоцитов было впервые описано в условиях вирусной инфекции, оно также наблюдалось при наличии рака и при различных воспалительных заболеваниях. Первоначально истощенные Т-лимфоциты имеют дефект пролиферативной прогрессии и дефект экспрессии теломеразы, но остальные их функции полностью сохраняются (115). Затем истощенные Т-лимфоциты, в основном из-за постоянной антигенной стимуляции и провоспалительной среды, вступают в состояние дифференцировки, при котором они постепенно теряют свои эффекторные функции, такие как выработка цитокинов и цитотоксическая способность, что не позволяет этим клеткам быть эффективными против рака. или микробные инфекции (113). Истощенные Т-лимфоциты обычно возникают при тяжелых хронических инфекциях в сильно провоспалительной среде, где уровень и продолжительность антигенной стимуляции имеют решающее значение для возникновения этого процесса (116, 117).

Вирусные инфекции и раковые опухоли могут вызывать истощение Т-лимфоцитов, но не во всех случаях истощение Т-лимфоцитов (113, 118, 119). Различия в способности продуцировать истощенные Т-лимфоциты могут быть связаны с различной специфичностью Т-лимфоцитов. Наиболее эффективные средства для остановки патогенов быстрее инактивируют их и быстро уничтожают. Истощенные клетки восстанавливают свою функциональность и становятся типичными Т-лимфоцитами памяти, когда вирусная инфекция находится под контролем, и, в свою очередь, концентрация антигена снижается (120).

Истощение Т-лимфоцитов сопровождается повышением экспрессии ингибирующих молекул, в том числе PD-1, CTLA-4, LAG3, 2B4, CD160 и иммунорецепторов Т-лимфоцитов с доменами иммуноглобулина и ITIM (TIGIT). PD-1 представляет собой белок-ингибитор, который вмешивается в самопереносимость, ингибируя активацию Т-лимфоцитов, используя механизм, аналогичный описанному для CTLA-4 (121). После взаимодействия PD-1 с его лигандами, а именно PD-L1 или PD-L2, передача сигналов TCR блокируется за счет рекрутирования SHP-2 фосфатазы и последующего дефосфорилирования антигенного рецептора (122). Интересно, что оба лиганда часто гиперэкспрессируются во многих опухолевых клетках, но PD-1 высоко экспрессируется в Т-лимфоцитах пациентов с различными типами рака. Уровни лиганда PD-1 в опухолевых клетках и уровни PD-1 в Т-лимфоцитах обычно коррелируют с агрессивностью опухоли и плохим прогнозом (121).

Пролиферация истощенных клеток частично компенсируется подавлением PD-1, но активность теломеразы не восстанавливается (123). Многие причины, ведущие к истощению Т-лимфоцитов, схожи с причинами, ведущими к старению Т-лимфоцитов. Несколько эпигенетических исследований наивных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов центральной памяти выявили связанную с возрастом потерю доступа промоторов Т-лимфоцитов к месту их действия на хроматине, особенно к участкам связывания NRF1 (124). Эта потеря, по-видимому, влияет на сниженную экспрессию генов митохондриальной дыхательной цепи и, следовательно, на недостаточное окислительное фосфорилирование, которое может привести к гибели Т-лимфоцитов (125). Репрессия молекулы PGC1α, кофактора активности NRF1, является событием, которое рано проявляется в истощенных Т-лимфоцитах, указывая на механистическое совпадение между старением Т-лимфоцитов и истощением (126). Эффекторные Т-лимфоциты памяти пожилых людей по сравнению с эффекторными клетками памяти молодых людей мало отличаются в отношении доступности промоторов хроматина. Таким образом, Т-лимфоциты памяти у пожилых людей не имеют эпигенетических признаков истощенных Т-лимфоцитов (124, 127). Это наблюдение может указывать на то, что старение Т-лимфоцитов влияет в основном на наивные клетки и центральную память, возможно, посредством путей, сходных с теми, которые участвуют в истощении Т-лимфоцитов. С другой стороны, эффекторные Т-лимфоциты у пожилых людей не проявляют признаков истощения.

Эпигенетический фенотип истощенных Т-лимфоцитов остается стабильным, когда блокируется PD-1, поэтому восстановление функции у большинства Т-лимфоцитов носит временный характер (128). Эти данные заставляют нас задуматься о том, снижается ли лечение блокаторами PD-1 с возрастом из-за старения истощенных Т-лимфоцитов или, скорее, из-за того, что с возрастом уменьшается реагирующая на лечение доля истощенных Т-лимфоцитов.

Появление истощенных Т-лимфоцитов препятствует возможности адекватной борьбы с инфекциями и злокачественными опухолями. Следовательно, если бы пути сверхэкспрессии в истощенных Т-лимфоцитах можно было модулировать, например, путем ингибирования PD-1 и CTLA-4, их дисфункциональное состояние могло бы быть обращено вспять и иммунные ответы активизировались.

Метаболическое перепрограммирование

Т-лимфоциты должны выполнять метаболические стратегии на протяжении всего процесса дифференцировки и из-за изменяющегося микроокружения, в котором они находятся. Целью этих адаптаций является удовлетворение энергетических и структурных потребностей на разных стадиях пролиферации и достижение функциональных ответов в зависимости от наличия питательных веществ.

Наивные Т-лимфоциты, поскольку они выходят из тимуса в виде зрелых клеток и во время своего путешествия по вторичным лимфоидным тканям до встречи со своим специфическим антигеном, демонстрируют пониженную скорость клеточного деления. Более того, считается, что они находятся в функциональном покое, не требующем больших энергозатрат. Они используют имеющиеся питательные вещества, пытаясь получить максимальный выход энергии. Глюкоза, жирные кислоты и аминокислоты метаболизируются до тех пор, пока не войдут в цикл трикарбоновых кислот (ТКА), где образуются АТФ и восстановительные эквиваленты, которые впоследствии увеличивают продукцию АТФ при вступлении на путь окислительного фосфорилирования (129)., 130).

Когда наивные Т-лимфоциты сталкиваются с АПК, несущими их специфический антигенный пептид, активация происходит в лимфатическом узле. Клональная экспансия антиген-специфических Т-лимфоцитов в основном опосредуется ИЛ-2, а последующая функциональная дифференцировка адаптирует ответ к специфическому запускающему патогену. Пролиферация приводит к образованию достаточного количества специфических Т-лимфоцитов, способных уничтожить возбудитель. Таким образом, для активации Т-лимфоцитов требуется не только энергия, но и производство предшественников, которые поддерживают взрывную пролиферацию посредством биосинтеза необходимых клеточных компонентов, белков, липидов, нуклеиновых кислот и т. д. Эти процессы подразумевают сильное увеличение потребности в энергии, что приводит к переключение метаболических путей утилизации питательных веществ. Первоначально наблюдается увеличение поглощения глюкозы за счет увеличения экспрессии переносчика глюкозы (GLUT), такого как GLUT-1 (131). Таким образом, глюкоза в основном метаболизируется в лактат путем аэробного гликолиза, явление, известное как «эффект Варгурга», которое первоначально было описано в опухолевых клетках, а позднее также и в Т-лимфоцитах (132–134). В настоящее время считается, что «метаболическое перепрограммирование, вызванное активацией Т-лимфоцитов, напоминает метаболические изменения, связанные с онкогенной трансформацией» (135, 136). Более 90 лет назад Отто Варбург описал, что опухолевые клетки даже в присутствии кислорода демонстрируют высокую скорость гликолиза. Этот так называемый аэробный гликолиз в настоящее время признан одним из новых признаков способности рака (5). В дифференцированных клетках глюкоза дает в цикле ТСА энергетический выход 36 молекул АТФ. И все же раковые клетки скорее предпочитают скомпрометировать высокое производство АТФ, чтобы получить другие преимущества с точки зрения строительных блоков для своих новых дочерних клеток (137–139).). Недавно аналогичная программа наблюдалась во всех пролиферативных клетках, включая Т-лимфоциты, при активации антигена. Эта метаболическая адаптация обеспечивает высокую скорость гликолиза, которая не ингибируется продукцией митохондриального АТФ. Более того, гликолиз ингибирует апоптоз и способствует поддержанию потенциала митохондриальной мембраны (137, 140). Что касается иммунной системы, метаболическое перепрограммирование также было связано с приобретением Т-лимфоцитами определенных функциональных свойств, таких как секреция IFN-γ (134, 141).

Другим обнаруженным функциональным параллелизмом является глутаминолиз, который также увеличивается в ответ на активацию Т-лимфоцитов, а также после трансформации раковых клеток. Глютамин быстро потребляется опухолевыми клетками, играя ключевую структурную роль в качестве питательного вещества в биосинтезе нуклеотидов. Было показано, что концентрация глутамина ограничивает развитие клеточного цикла. Депривация глютамина приводит к остановке клеточного цикла в некоторых типах клеток. Глутамин является не только важным источником углерода и азота для синтеза других аминокислот, но и образующийся α-кетоглутарат является анаплеротическим субстратом цикла трикарбоновых кислот. Таким образом, он может способствовать образованию АТФ, когда глюкоза в основном вырабатывается в ходе так называемого аэробного гликолиза (142).

С другой стороны, пентозофосфатный путь (PPP) является основным катаболическим путем, который генерирует рибозу, необходимую для синтеза нуклеотидов, и NADPH, необходимый для пролиферации, поскольку он обеспечивает эквиваленты восстановления для биосинтеза жирных кислот и холестерина. Кроме того, PPP играет важную роль в уравновешивании окислительно-восстановительного статуса, регулируя выработку глутатиона (143). Использование PPP обычно повышено в раковых клетках и пролиферативных Т-лимфоцитах. Ключевые ферменты этого пути избыточно экспрессируются при раке, а онкогены и опухолевые супрессоры, как было показано, регулируют активность PPP.

Метаболические решения зависят от костимулирующих сигналов, получаемых Т-лимфоцитами, в частности, от CD28, который опосредует многие из этих процессов через путь PI3K-Akt-mTOR. Однако в раковых клетках внутриклеточные программы сочетаются с внеклеточными сигналами, что позволяет добиться значительной независимости от внешних требований. Генетические изменения, столь же распространенные, как PI3K и его негативный регулятор PTEN, а также амплификация гена вышестоящих рецепторных тирозинкиназ, приводят к увеличению поглощения глюкозы и метаболическому перепрограммированию в некоторых раковых клетках (144). Следует отметить, что метаболическое состояние раковых клеток потенциально влияет на окружающие клетки. Таким образом, в микроокружении опухоли раковые клетки изменяют метаболический состав внеклеточной среды, влияя на сигнальные пути, влияющие на инфильтрацию иммунных клеток, в том числе Т-инфильтрирующих лимфоцитов. mTOR является центральной частью различных сигналов, поступающих из иммунного микроокружения, поскольку mTOR работает как датчик состояния внеклеточной среды. mTOR представляет собой эволюционно консервативную серин/треонинкиназу, которая образует два комплекса, mTORC1 и mTORC2, что определяется ассоциацией с различными адаптерами и каркасными белками. mTOR отвечает за интеграцию различных ответов на получение сигналов окружающей среды и за контроль различных клеточных функций, таких как рост, апоптоз, реорганизация актина, метаболизм и генезис рибосом (145, 146). Активация mTOR нацелена на метаболизм Т-лимфоцитов, переключая его на гликолитический метаболизм путем индукции двух основных факторов транскрипции, а именно HIF1α и c-MYC (147, 148). HIF1α стабилизируется при гипоксии, но может активироваться mTOR даже в аэробных условиях. Он увеличивает экспрессию GLUT и гликолитических ферментов, таких как киназа 1 пируватдегидрогеназы, ограничивая поступление пирувата в цикл трикарбоновых кислот и способствуя его восстановлению до лактата. О нарушении регуляции нескольких элементов пути mTOR сообщалось при многих типах рака, что подразумевает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Аналогично, передача сигналов mTORC1 контролирует транскрипцию многих генов, некоторые из которых участвуют в метаболических и биосинтетических путях (149).).

Сигналы, поступающие от анаэробных условий и наличия питательных веществ, могут модулировать цитокиновый профиль Т-лимфоцитов (150). Дифференцировка CD4+ Т-лимфоцитов в специфический эффекторный фенотип (главным образом, Th2, Th3, Th27, Treg) будет в основном зависеть от цитокинов, присутствующих в иммунологическом микроокружении во время презентации антигена. mTOR играет ключевую роль в дифференцировке в эффекторные фенотипы, но не в Treg, поэтому mTOR1 необходим для дифференцировки в сторону Th2 и Th27, тогда как mTOR2 регулирует дифференцировку Th3 (151). Таким образом, mTOR координирует метаболические пути и дифференцировку каждой субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов (146). Высокие уровни HIF1α направляют метаболизм CD4+ Т-лимфоцитов на гликолитический путь, способствуя активации фактора транскрипции RORγt и его дифференцировке в сторону воспалительного фенотипа Th27. Ингибирование этого пути, даже в условиях, способствующих дифференцировке Th27, приводит к образованию Treg-лимфоцитов (152, 153). Th2 также обладают высокой скоростью гликолиза, что сочетается с более высокой локализацией GLUT1 на поверхности (154). Фактически существует скоординированная регуляция между метаболизмом Т-лимфоцитов и продукцией IFN-γ клетками Th2. GAPDH прикрепляется к областям, богатым UA, расположенным на 3′-конце нетранслируемой области мРНК IFN-γ в неактивированных клетках. Когда активирован гликолитический метаболизм, этот фермент участвует и не связывается с мРНК, обеспечивая ее трансляцию и продукцию IFN-γ (134).

Также было показано, что ограниченная доступность глутамина во внеклеточной среде способствует дифференцировке Treg даже в присутствии цитокинов, участвующих в дифференцировке Th2 (155). Причиной, по-видимому, является снижение внутриклеточного уровня α-кетоглутарата, активатора mTORC1, экспрессии фактора транскрипции T-bet и, как следствие, дифференцировка в Th2. Точно так же увеличивается продукция рецептора GLUT1, необходимого для развития ответов Th2, тогда как дефицит этого рецептора не влияет на Treg, и они сохраняют свою ингибирующую способность в отношении Т-лимфоцитов независимо от GLUT1 (156).

В CD8+ Т-лимфоцитах mTORC1-HIF1α активируется независимым от PI3K-Akt путем через фосфоинозитид-зависимую киназу 1. Метаболически он способствует активности гликолитических ферментов, а на функциональном уровне активирует цитолитическую способность, контролирует миграцию , и подавляет генерацию клеток памяти. Между тем, mTORC2 активирует окислительный метаболизм (157, 158).

Другими словами, долгоживущие специфические клетки памяти, которые циркулируют между вторичными лимфоидными органами, кровью и тканями, не пролиферируют значительно и находятся в функциональном состоянии покоя со скудной продукцией цитокинов или без нее. Основное отличие от наивных клеток заключается в том, что клетки памяти должны быть готовы быстро и эффективно реагировать на новый контакт с антигеном. Их метаболизм основан на окислении глюкозы и жирных кислот, и они характеризуются высоким содержанием крупных митохондрий, образующихся в результате слияния отдельных органелл, поддерживающих энергетические потребности при реактивациях (159)., 160). Кроме того, АТФ, полученная при окислении глюкозы, используется для синтеза жирных кислот, которые, в свою очередь, будут окисляться. Мотивом этого бесполезного цикла может быть поддержание митохондриальной активности, чтобы быть готовым быстро реагировать на повторную стимуляцию специфическим антигеном (161–163).

После множественной антигенной стимуляции, в основном в случае хронических вирусных и опухолевых антигенов и в ситуациях хронического воспаления, специфические Т-лимфоциты проходят последовательные фазы клонального деления, которое, как указано выше, изменяет степень дифференцировки и, параллельно , его фенотип и функциональные возможности. На этой стадии происходит метаболическое переключение в пользу окислительного фенотипа, что однозначно связано с увеличением продукции митохондриальных АФК. С другой стороны, ингибирование окисления жирных кислот снижает уровни НАДФН и глутатиона (GSH). Однако уровни АФК увеличиваются, что свидетельствует о том, что контроль окисления жирных кислот, в дополнение к ПФП, регулирует уровни НАДФН, что необходимо для регенерации пулов GSH из глутатиондисульфида (164, 165).

Наконец, Т-лимфоциты достигают репликативного старения, характеризующегося конститутивной активацией митоген-активируемой протеинкиназы p38, укорочением теломер, потерей теломеразной активности и снижением пролиферативной способности в ответ на стимуляцию (123). Эта новая ситуация также связана с метаболическими адаптациями. Опять же, была предложена связь между старением Т-лимфоцитов и биоэнергетическим статусом, поскольку депривация глюкозы в нестареющих Т-лимфоцитах индуцирует активацию р38 и его конститутивного индуктора активации, метаболического сенсора внутриклеточных уровней АТФ-АМФК (5′-монофосфата). активированная протеинкиназа). Эти процессы приводят к снижению активности теломеразы и пролиферации, подобно тому, что наблюдается в стареющих Т-лимфоцитах (166, 167). Основным метаболическим путем, используемым этими клетками на этой стадии, является гликолиз. Стареющие Т-лимфоциты демонстрируют митохондриальную дисфункцию и, следовательно, продуцируют более высокие уровни АФК и дефектный митохондриальный биогенез, что может оправдывать их метаболический переключатель. Ингибирование P38 приводит к митофагии, в результате чего нефункциональные митохондрии удаляются, а продукция АФК снижается. Однако увеличение энергии, необходимой для поддержания пролиферации, по-прежнему происходит за счет гликолиза, а не за счет окислительного фосфорилирования (168). Как упоминалось ранее, высокий уровень воспаления при некоторых хронических вирусных инфекциях и раке вызывает стадию истощения, подобную той, что происходит при старении (113, 169)., 170). Существуют многочисленные связи между ингибированием Т-лимфоцитов CTLA-4 и PD-1 и метаболическими сигнальными путями. CTLA-4 взаимодействует с PP2A (протеинфосфатазой 2), негативным регулятором передачи сигналов AKT, mTOR и MAPK, тогда как PD-1 ингибирует фосфорилирование AKT, предотвращая опосредованную CD28 активацию PI3K (171). Было показано, что PD-1 ингибирует гликолиз и метаболизм аминокислот и способствует метаболизму липидов, тогда как CTLA-4 ингибирует как процессы, так и митохондриальный биогенез в клетках памяти (172, 173). Поскольку основным метаболическим путем Т-лимфоцитов во время активации является аэробный гликолиз, эти молекулы могут блокировать дифференцировку в эффекторные Т-лимфоциты, по крайней мере частично, посредством метаболической регуляции. Увеличение β-окисления жирных кислот может быть объяснением сохранения этих клеток, несмотря на их истощение, и в дополнение к их способности восстанавливать функциональность, когда взаимодействие между PD-1 и его лигандами зависает (173). На рис. 4 представлена ​​схема основных метаболических путей лимфоцитов на разных стадиях их дифференцировки.

Рисунок 4 . Основные метаболические пути субпопуляций лимфоцитов. Наивные Т-лимфоциты, клетки памяти и регуляторные Т-лимфоциты поглощают низкие уровни глюкозы, которая метаболизируется путем гликолиза, а затем образующийся пируват полностью окисляется до CO ₂ в митохондриях в ходе цикла Кребса. Напротив, эффекторные лимфоциты имеют большую потребность в глюкозе для поддержания процессов биосинтеза, которые способствуют клеточному росту, пролиферации и синтезу значительных количеств эффекторных молекул. Таким образом, эффекторные лимфоциты демонстрируют более высокую продукцию переносчиков глюкозы (GLUT) и более высокую активность гликолитических ферментов, что способствует увеличению скорости поглощения глюкозы и гликолитического потока. Для поддержания высокой скорости пролиферации пируват превращается в лактат и высвобождается из клеток. Это предотвращает накопление пирувата, что может привести к ингибированию пути гликолиза. Из-за высоких уровней гликолитического потока промежуточные продукты гликолиза могут быть направлены на пути биосинтеза с образованием аминокислот, липидов и нуклеотидов для производства биомассы. Стареющие Т-лимфоциты широко используют гликолиз, отчасти потому, что у них дисфункциональные митохондрии, а истощенные Т-лимфоциты в основном используют метаболизм липидов для выполнения своих плохих клеточных функций.

Окислительно-восстановительный контроль клеточной судьбы

Взаимосвязь между окислительным стрессом и воспалением широко документирована (174). Окислительный стресс играет патогенную роль во многих хронических воспалительных заболеваниях. Более низкие уровни GSH, внутриклеточного тиолового антиоксиданта, вызывают выработку АФК, что приводит к несбалансированному иммунному ответу и воспалению. Более того, окисление белков приводит к высвобождению воспалительных сигнальных молекул, а воспалительные стимулы вызывают высвобождение пероксиредоксина 2, редокс-активного внутриклеточного фермента (175).

Базальные уровни АФК, образующиеся в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы, являются важными медиаторами многих клеточных процессов, таких как рост, дифференцировка или миграция, но избыточное производство может вызывать гибель клеток, апоптоз и/или старение. Окислительный стресс, вызванный чрезмерной продукцией АФК, вызывает окислительное повреждение клеточных компонентов, таких как ДНК, белки или липиды, что тесно связано с патогенезом различных заболеваний, включая рак. Помимо экзогенных АФК, основными внутриклеточными источниками АФК являются НАДФН-оксидазы и особенно митохондрии. Обычно физиологически генерируемые АФК уравновешиваются неферментативными и ферментативными системами, такими как GSH, супероксиддисмутазы (SOD1/2), тиоредоксины (Trx1/2), каталаза или пероксидазы. Кроме того, НАДФН является одной из основных тиол-зависимых систем доноров электронов в клетке и играет критическую роль в регуляции клеточной окислительно-восстановительной среды и в широком спектре клеточных путей, включая активацию факторов транскрипции, таких как NF-κB. , активаторный белок-1, p53, HIF-1 или редокс-фактор 1 (176). Повышенный уровень продукции АФК считается неблагоприятным явлением, играющим важную роль в возникновении и прогрессировании опухоли, а также в развитии воспалительной среды. Однако в настоящее время АФК более широко признаны важными сигнальными молекулами (177, 178). Окислительно-восстановительная передача сигналов в клетках с помощью АФК, таких как перекись водорода (H ₂ O ₂ ) происходит путем обратимого окисления тиоловых групп цистеина. Основной клеточной мишенью АФК является тиоловая боковая цепь (RSH) цистеина, цис-сульфеновая (Cys-SOH) и сульфиновая (Cys-SO2H) кислоты стали важными механизмами регуляции функции белка. Эти модификации остатков приводят к обратимым структурным изменениям, которые могут модифицировать функцию белка, что может означать либо инактивацию, либо усиление функции (179).

Важность АФК для иммунитета подтверждается их образованием и высвобождением в форме «окислительного взрыва» фагоцитарными клетками как частью сети врожденных иммунных клеток для эффективного уничтожения патогенов и очистки от мусора. Однако АФК, как и в других клетках, играют двоякую роль в биологии Т-лимфоцитов. Легкие АФК необходимы для активации, экспансии и эффекторной функции Т-лимфоцитов (180–183). Тем не менее, повышенная скорость производства или воздействия АФК и дефектная нейтрализация антиоксидантными клеточными системами вызывают окислительный стресс, который ставит под угрозу пролиферацию и активность Т-лимфоцитов (182, 184). Баланс между обеими ситуациями может быть хрупким, и исследования дают результаты, которые кажутся противоречивыми, вероятно, из-за разных экспериментальных условий.

Регуляторный эффект окисления на Т-лимфоциты

Генерация АФК и высвобождение Ca ²⁺ из внутриклеточных запасов являются прямым следствием стимуляции TCR/CD28. Оба необходимы для передачи сигналов TCR, особенно в индуцированной активацией экспрессии CD95L (185). 5-липоксигеназа, NOX-2 и митохондриальные комплексы являются наиболее важными источниками АФК в Т-лимфоцитах (186–188). Окислительные сигналы, происходящие от Комплекса I ETC, регулируют экспрессию IL-2 и IL-4, индуцированную активацией Т-лимфоцитов, тогда как Комплекс III необходим для активации CD4+ и антиген-специфической экспансии Т-лимфоцитов (189). , 190). Хорошо известно, что АФК могут активировать фактор транскрипции NF-κB, тогда как хроническое воздействие окислительного стресса ингибирует его фосфорилирование и активацию Т-лимфоцитов (191, 192). В связи с этим транслокация NF-κB в ядро ​​происходит в цитоплазматической окислительной среде; однако для связывания с ДНК требуется восстановительная среда. Очень высокие уровни АФК могут влиять на оба компартмента, и в таких обстоятельствах путь NF-κB будет ингибироваться (193, 194). Напротив, снижение продукции АФК связано со снижением фосфорилирования JNK и NF-kB и, следовательно, с низким уровнем IFN-γ и CD39.экспрессия в CD8+ Т-лимфоцитах (195). Аналогичные результаты были получены и для других регуляторных путей, поскольку воздействие низких уровней АФК стимулирует mTORC1, в то время как высокие концентрации или длительное лечение АФК снижают активность mTORC1 (196).

Активные формы кислорода также участвуют в дифференцировке Т-лимфоцитов, и мышиные модели со специфическими нокаутами NOX-2, такими как gp91 ^phox и p47 ^phox , были использованы для проверки этой связи. p47 ^{фокс 9Дефицит 1148 приводит к дифференцировке Th27, поскольку у мышей p47 phox-/- снижена экспрессия факторов транскрипции T-bet, STAT-1 и STAT-4, но увеличено фосфорилирование STAT-3. Кроме того, было показано снижение продукции IL-2, IL-4, IFN-γ, TNF-α и GM-CSF, но увеличение IL-10, IL-17 и TGF-β (188). Напротив, отсутствие gp91 phox приводит к фенотипу Th2 со сниженной экспрессией GATA-3 и фосфорилированием STAT-5 и STAT-6, но повышенной экспрессией T-bet. Эти Т-лимфоциты производят меньше IL-4 и IL-5, но больше IL-17 и IFN-γ (189)., 197). Затем NOX-2-дефицитные лимфоциты показали снижение IL-4, но повышенную продукцию IL-17. Интересно, что NOX-2 не требуется для правильной активации первичных мышиных Т-лимфоцитов, поскольку gp91 phox-/- Т-лимфоциты не имеют дефектов экспрессии CD25 и CD69, продукции IL-2 или пролиферации (187, 197).}

Пластичность Т-лимфоцитов CD4, переключающихся с одной линии на другую, может зависеть от окислительного микроокружения (37). Как упоминалось ранее, окислительное микроокружение оказывает противоположное влияние на секрецию цитокинов клетками Th2 по сравнению с клетками Th3. Когда in vitro получили клоны Th2 и Th3 или использовали Т-лимфоциты, полученные из аутоиммунного тиреоидита, для изучения их способности размножаться и продуцировать цитокины в ответ на окислительный стресс, низкие уровни H ₂ O ₂ способны снижать IFN-γ продукцию активированными клонами Th2, но увеличить секрецию IL-4 активированными клонами Th3 (198). Кроме того, митохондриальные АФК могут контролировать активацию Т-лимфоцитов путем усиления экспрессии ИЛ-2 и ИЛ-4, а с помощью Т-лимфоцитов, выделенных от пациентов с атопическим дерматитом, ингибирование опосредованных комплексом I АФК блокирует связанную с заболеванием спонтанную гиперэкспрессию и TCR-индуцированную экспрессию. Ил-4 (189).

Окислительный стресс на Т-лимфоциты

В отличие от регуляторной роли мягкого окисления, окислительный стресс оказывает важное влияние на развитие и дифференцировку Т-лимфоцитов. Специфическое для тимуса повышение уровня митохондриального супероксида (O2•-) нарушает нормальное развитие Т-лимфоцитов и нарушает функцию адаптивной иммунной системы млекопитающих (199).

Стадия дифференцировки во многом определяет чувствительность отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов к окислительному стрессу. Восприимчивость Т-лимфоцитов к окислительному стрессу сильно различается в зависимости от того, на какой стадии дифференцировки они находятся (рис. 5). Эффекторные клетки подвергаются воздействию низкоокислительной среды, в то время как клетки памяти представляют собой Т-лимфоциты, находящиеся в наиболее окислительной среде. Некоторые секретируемые цитокины могут вызывать окислительный стресс в Т-лимфоцитах и ​​раковых клетках. Например, было показано, что ассоциированные с опухолью макрофаги вызывают сублетальный окислительный стресс в клетках рака молочной железы мышей, возможно, посредством секреции TNF-α. С другой стороны, внеклеточные супероксиддисмутазы могут точно регулировать уровни Н9. 1239 2 O ₂ во внеклеточной среде, изменяя пролиферацию и дифференцировку иммунных клеток (200). Фактически АФК могут вызывать снижение жизнеспособности CD4+ Т-лимфоцитов и ингибирование синтеза ДНК (181, 201). Последнее связано с изменениями в передаче сигналов TCR, включая конформационные изменения TCRζ и LCK, снижение фосфорилирования PLCγ-1 и потока кальция, а также увеличение фосфорилирования ERK. Кроме того, известно, что длительное воздействие H ₂ O ₂ подавляют фосфорилирование тирозина, поток кальция, активацию NFAT и NF-kB и продукцию IL-2 (191).

Рисунок 5 . Восприимчивость Т-лимфоцитов к окислительному стрессу. Эффекторные клетки подвергаются воздействию низкоокислительной среды, в то время как клетки памяти представляют собой Т-лимфоциты, находящиеся в наиболее окислительной среде. Способность Т-лимфоцитов выдерживать такие окислительные условия либо в состоянии инфекционного заболевания, либо в микроокружении опухоли может определять пул Т-лимфоцитов.

Анализы In vitro , проверяющие устойчивость различных подмножеств Т-лимфоцитов к H ₂ O ₂ , показали, что она снижается от эффекторных до регуляторных, наивных и, наконец, Т-лимфоцитов памяти (201). Эффекторные Т-лимфоциты способны противостоять более высоким концентрациям АФК, что, вероятно, важно для их роли в содействии фагоцитам в элиминации патогенов (184). Принимая во внимание, что человеческие Treg имеют более высокое содержание тиолов и, как следствие, они более устойчивы к гибели клеток, вызванной H ₂ O ₂ секретируется гранулоцитами, чем обычными Т-лимфоцитами (201). Tregs подавляют синтез GSH и высвобождение цистеина DCs зависимым от CTLA-4 образом. Возникающее в результате снижение внутриклеточного GSH приводит к уменьшению синтеза ДНК в обычных Т-лимфоцитах (191, 202), снижение уровня приводит к смещению мембраны LAT (центральный адапторный белок в TCR) и реактивности Т-лимфоцитов. Недавнее исследование показало, что Treg модулируют метаболизм GSH в Т-лимфоцитах 9. 1105 через клеточный контакт и антигензависимый, но не антигенспецифический механизм во время супрессии (202). Механизм еще не идентифицирован, но он может включать НАДФН-оксидазу. Также было показано, что макрофаги подавляют активацию Т-лимфоцитов in vitro и in vivo посредством АФК (203), а последние данные показывают, что макрофаги индуцируют Treg через АФК-зависимый путь, который может быть заблокирован ингибитором НАДФН-оксидазы. апоцинин (204). Кроме того, очищающие ферменты, снижающие окислительную внутриклеточную среду, влияют на регуляцию активности Т-лимфоцитов. Митохондриальная супероксиддисмутаза (MnSOD/SOD2) снижает дифференцировку и функциональную способность Т-лимфоцитов за счет снижения уровня АФК (19).9, 205). Глутатионпероксидаза-4 ингибирует перекисное окисление липидов и играет центральную роль в выживании и размножении Т-лимфоцитов.

При старении усиление окислительного стресса и накопленное повреждение лейкоцитов, по-видимому, связано с возрастным ухудшением иммунных функций. Исследование De la Fuente et al. Выявлено, что большее клеточное окислительное состояние и окислительные повреждения, наблюдаемые в иммунных клетках старых мышей, а также в периферической крови пожилых людей, были связаны с нарушением иммунных ответов (фагоцитоз, хемотаксис, лимфопролиферация и др.). Однако у здоровых столетних особей и у очень долгоживущих мышей с сохраненными иммунными функциями все они демонстрировали сниженную экспрессию различных воспалительных генов и строго контролируемый окислительный стресс в их иммунных клетках, что может частично объяснить их долголетие (206–209).). В этом контексте очень важно подчеркнуть, что фагоциты постулируются как главные ответственные за окислительно-хронический воспалительный стресс, связанный с возрастом и иммуносенесценцией (210). В конце концов, в результате окислительного повреждения, связанного со старением, эти клетки могут утратить способность регулировать свое окислительно-восстановительное и воспалительное состояние, в результате чего будет производиться все больше и больше окисляющих и воспалительных соединений, и, таким образом, способствовать увеличению окислительного и воспалительного стресса. С другой стороны, есть несколько исследований, проведенных на макрофагах и нейтрофилах периферической крови у мышей и людей, которые показали, что эти клетки продуцируют более высокие уровни окисленных соединений, чем те, которые продуцируются лимфоцитами, и эти уровни увеличиваются с возрастом. Кроме того, все эти окислительные и воспалительные дисбалансы связаны с функциональной дисфункцией Т-лимфоцитов.

С другой стороны, различные источники АФК участвуют в экспрессии Fas-лиганда (FasL) Т-лимфоцитов, индуцированной активацией (AICD), и повторное воздействие специфического антигена повышает чувствительность Т-лимфоцитов. Во-первых, H ₂ O ₂ , продуцируемый DUOX-1 при TCR, служит для амплификации проксимальных сигнальных событий ниже TCR. Во-вторых, O 2•-, высвобождаемый из митохондриального комплекса I, потенциально в ответ на передачу сигналов ERK, запускает экспрессию FasL. Наконец, лигирование Fas активирует NOX-2, что, вероятно, способствует выполнению программы апоптоза via H ₂ O ₂ -опосредованная активация AKT и ингибирование MEK. Более того, внутриклеточные антиоксиданты, такие как глутатион, витамин Е, MnSOD и CuZnSOD, препятствуют экспрессии FasL, тем самым противодействуя AICD (184).

Избирательная гибель эффекторных клеток с фенотипом памяти может влиять на размер возможного пула Т-лимфоцитов памяти и, следовательно, на функциональную способность реагирующих клеток. Более конкретно, ЦТЛ, демонстрирующие фенотип EM, были предпочтительно чувствительны к AICD по сравнению с ЦТЛ с CM. Эта повышенная чувствительность ЭМ Т-лимфоцитов к TCR-индуцированному AICD может коррелировать со сниженным уровнем тиолов в CD45RO+ Т-лимфоцитах по сравнению с CD45RA+ Т-лимфоцитами памяти (211, 212). Потеря тиолов после пролиферации при повторной стимуляции TCR может быть связана с предрасположенностью к апоптозу. Таким образом, наивные Т-лимфоциты имеют более высокие уровни поверхностных тиолов и более высокую продукцию внутриклеточного GSH по сравнению с Т-лимфоцитами, подвергшимися воздействию антигена (213–215). Кроме того, поглотители могут снижать апоптоз индуцированных АФК наивных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти. Фактически, повышенные уровни восстановленных тиоловых групп и внутриклеточного GSH в субпопуляции Т-лимфоцитов могут быть ответственны за их повышенную способность сохраняться в микроокружении окислительного стресса.

Заключение

Воспаление, как острое, так и хроническое, локальное и системное, играет ключевую роль в дифференцировке и онтогенезе Т-лимфоцитов. С момента образования в костном мозге до достижения состояния истощения или старения воспаление влияет на развитие Т-лимфоцитов и, в свою очередь, на адаптивные иммунные реакции в организме человека. На гомеостаз и способ, которым Т-лимфоциты реагируют на специфический антиген, влияет уровень воспаления среды, в которой находятся Т-лимфоциты. Все изменения, происходящие в онтогенезе и дифференцировке Т-лимфоцитов, требуют метаболической и окислительной адаптации. Несмотря на глубокое влияние воспаления на все эти процессы, мало что известно о механизмах, посредством которых оно влияет на Т-лимфоциты; следовательно, это область исследований с большими практическими приложениями для изучения.

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в разработку рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят Marisa Lopez-Cruzan (Центр медицинских наук штата Техас, EEUU) за ее полезную помощь и обзор английской грамматики.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантом PI14/01566 от Plan Estatal de I + D + i 2013–2016, соучредителями которого являются «Instituto de Salud Carlos III» и «Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), от CONICYT (FONDECYT REGULAR 1151048)» и от «Ministerio de Economia y Competitividad, Gobierno de España», софинансируемого FEDER (MINECO-17-BFI2016-79139-R).

Ссылки

1. Штейнман Р.М. Решения о дендритных клетках: прошлое, настоящее и будущее. Анну Рев Иммунол (2012) 30:1–22. doi:10.1146/annurev-immunol-100311-102839

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

2. Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, Chernova T, et al. Th2-специфический белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания. Nature (2002) 415 (6871): 536–41. doi:10.1038/415536a

CrossRef Full Text | Google Scholar

3. Goronzy JJ, Weyand CM. Успешное и неадаптивное старение Т-клеток. Иммунитет (2017) 46(3):364–78. doi:10.1016/j.immuni.2017.03.010

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Шен-Орр С.С., Фурман Д., Кидд Б.А., Хадад Ф., Лавлейс П., Хуан Ю.В. и другие. Дефектная передача сигналов в пути JAK-STAT отслеживает хроническое воспаление и сердечно-сосудистый риск у стареющих людей. Cell Syst (2016) 3(4):374–84.e4. doi:10.1016/j.cels.2016.09.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A. Две подгруппы Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями. Nature (1999) 401 (6754): 708–12. doi:10.1038/44385

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Кох С., Ларби А., Дерхованесян Э., Озчелик Д., Наумова Э., Павелец Г. Многопараметрический проточный цитометрический анализ субпопуляций CD4 и CD8 Т-клеток у молодых и пожилых людей. Иммунное старение (2008) 5:6. doi:10.1186/1742-4933-5-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Хатайе Дж., Мун Дж.Дж., Хоруц А., Рейли С., Дженкинс М.К. Выживание наивных CD4+ Т-клеток памяти и памяти контролировалось клональной численностью. Science (2006) 312(5770):114–6. doi:10.1126/science.1124228

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Surh CD, Sprent J. Гомеостаз наивных Т-клеток и Т-клеток памяти. Иммунитет (2008) 29(6):848–62. doi:10.1016/j.immuni.2008.11.002

Полный текст CrossRef | Google Scholar

9. den Braber I, Mugwagwa T, Vrisekoop N, Westera L, Mögling R, de Boer AB и др. Поддержание периферических наивных Т-клеток поддерживается за счет продукции тимуса у мышей, но не у людей. Иммунитет (2012) 36(2):288–97. doi:10.1016/j.immuni.2012.02.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Маррак П., Капплер Дж. Контроль жизнеспособности Т-клеток. Annu Rev Immunol (2004) 22:765–87. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104554

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Rathmell JC, Farkash EA, Gao W, Thompson CB. IL-7 повышает выживаемость и поддерживает размер наивных Т-клеток. J Immunol (2001) 167(12):6869–76. doi:10.4049/jimmunol.167.12.6869

CrossRef Full Text | Google Scholar

12. Рохман Ю., Леонард В.Дж. Роль стромального лимфопоэтина тимуса в гомеостазе CD8+ Т-клеток. J Immunol (2008) 181(11):7699–705. doi:10.4049/jimmunol.181.11.7699

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Vivien L, Benoist C, Mathis D. T-лимфоцитам нужен IL-7, но не IL-4 или IL-6, чтобы выжить in vivo. Int Immunol (2001) 13(6):763–8. doi:10.1093/intimm/13.6.763

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Schluns KS, Kieper WC, Jameson SC, Lefrançois L. Интерлейкин-7 опосредует гомеостаз наивных CD8 Т-клеток и клеток памяти in vivo. Nat Immunol (2000) 1(5):426–32. doi:10.1038/80868

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Хассан Дж., Рин Д.Дж. ИЛ-7 способствует выживанию и созреванию, но не дифференцировке посттимусных CD4+ Т-клеток человека. Eur J Immunol (1998) 28(10):3057–65. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199810)28:10<3057::AID-IMMU3057>3.0.CO;2-Z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Seddon B, Zamoyska R. Сигналы TCR, опосредованные киназами семейства Src, необходимы для выживания наивных Т-клеток. J Immunol (2002) 169(6):2997–3005. doi:10.4049/jimmunol.169.6.2997

CrossRef Full Text | Google Scholar

17. Kondrack RM, Harbertson J, Tan JT, McBreen ME, Surh CD, Bradley LM. Интерлейкин 7 регулирует выживание и образование клеток памяти CD4. J Exp Med (2003) 198(12):1797–806. doi:10.1084/jem.20030735

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Tan JT, Dudl E, LeRoy E, Murray R, Sprent J, Weinberg KI, et al. IL-7 имеет решающее значение для гомеостатической пролиферации и выживания наивных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A (2001) 98(15):8732–7. doi:10.1073/pnas.161126098

Полный текст CrossRef | Google Scholar

19. Mertsching E., Burdet C., Ceredig R. IL-7 трансгенные мыши: анализ роли IL-7 в дифференцировке тимоцитов in vivo и in vitro. Int Immunol (1995) 7(3):401–14. doi:10.1093/intimm/7.3.401

Полный текст CrossRef | Google Scholar

20. Kieper WC, Tan JT, Bondi-Boyd B, Gapin L, Sprent J, Ceredig R, et al. Сверхэкспрессия интерлейкина (ИЛ)-7 приводит к независимому от ИЛ-15 образованию фенотипа памяти CD8+ Т-клеток. J Exp Med (2002) 195(12):1533–9. doi:10.1084/jem.20020067

Полный текст CrossRef | Google Scholar

21. Kim HK, Waickman AT, Castro E, Flomerfelt FA, Hawk NV, Kapoor V, et al. Различная передача сигналов IL-7 у недавних эмигрантов из тимуса по сравнению со зрелыми наивными Т-клетками контролирует гомеостаз Т-клеток. Eur J Immunol (2016) 46(7):1669–80. doi:10.1002/eji.201546214

Полный текст CrossRef | Google Scholar

22. Старр Т.К., Джеймсон С.К., Хогквист К.А. Положительный и отрицательный отбор Т-клеток. Annu Rev Immunol (2003) 21:139–76. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

23. Davey GM, Schober SL, Endrizzi BT, Dutcher AK, Jameson SC, Hogquist KA. Преселективные тимоциты более чувствительны к стимуляции Т-клеточного рецептора, чем зрелые Т-клетки. J Exp Med (1998) 188(10):1867–74. doi:10.1084/jem.188.10.1867

CrossRef Full Text | Google Scholar

24. Лукас Б., Стефанова И., Ясутомо К., Дотиньи Н., Жермен Р.Н. Дивергентные изменения чувствительности созревающих Т-клеток к структурно родственным лигандам лежат в основе формирования полезного репертуара Т-клеток. Иммунитет (1999) 10(3):367–76. doi:10.1016/S1074-7613(00)80036-9

Полный текст CrossRef | Google Scholar

25. van Oers NS, Killeen N, Weiss A. ZAP-70 конститутивно связан с фосфорилированным тирозином TCR zeta в мышиных тимоцитах и ​​Т-клетках лимфатических узлов. Иммунитет (1994) 1(8):675–85. doi:10.1016/1074-7613(94)-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Witherden D, van Oers N, Waltzinger C, Weiss A, Benoist C, Mathis D. Контролируемая тетрациклином селекция CD4(+) T-клеток: сигналы периода полураспада и выживания в отсутствие главного комплекса гистосовместимости Молекулы II класса. J Exp Med (2000) 191(2):355–64. doi:10.1084/jem.191.2.355

CrossRef Полный текст | Академия Google

27. Кондотта С.А., Рай Д., Джеймс Б.Р., Гриффит Т.С., Бадовинац В.П. Устойчивое и неполное восстановление наивных предшественников CD8+ Т-клеток после сепсиса способствует нарушению ответа CD8+ Т-клеток на инфекцию. J Immunol (2013) 190(5):1991–2000. doi:10.4049/jimmunol.1202379

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Markwart R, Condotta SA, Requardt RP, Borken F, Schubert K, Weigel C, et al. Иммуносупрессия после сепсиса: системное воспаление и сепсис вызывают потерю наивных Т-клеток, но не вызывают стойких клеточно-автономных дефектов в функции Т-клеток. PLoS One (2014) 9(12):e115094. doi:10.1371/journal.pone.0115094

Полный текст CrossRef | Google Scholar

29. Martin MD, Wirth TC, Lauer P, Harty JT, Badovinac VP. Влияние ранее существовавшей памяти на дифференцировку недавно рекрутированных наивных CD8 Т-клеток. J Immunol (2011) 187(6):2923–31. doi:10.4049/jimmunol.1100698

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

30. Richer MJ, Nolz JC, Harty JT. Патоген-специфическая воспалительная среда настраивает антигенную чувствительность CD8(+) Т-клеток, усиливая передачу сигналов Т-клеточного рецептора. Иммунитет (2013) 38(1):140–52. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

31. Raué HP, Beadling C, Haun J, Slifka MK. Цитокин-опосредованная запрограммированная пролиферация вирусспецифических CD8(+) Т-клеток памяти. Иммунитет (2013) 38(1):131–9. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

32. Kerstein A, Schüler S, Cabral-Marques O, Fazio J, Häsler R, Müller A, et al. Фактор окружающей среды и вызванное воспалением изменение общего периферического Т-клеточного компартмента при гранулематозе с полиангиитом. J Autoimmun (2017) 78:79–91. doi:10.1016/j.jaut.2016.12.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

33. Yoon H, Kim TS, Braciale TJ. Время клеточного цикла CD8+ T-клеток, отвечающих in vivo, контролируется типом антигенного стимула. PLoS One (2010) 5(11):e15423. doi:10.1371/journal.pone.0015423

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

34. Au-Yeung BB, Zikherman J, Mueller JL, Ashouri JF, Matloubian M, Cheng DA, et al. Резкий порог передачи сигналов Т-клеточного антигенного рецептора для пролиферации Т-клеток. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111(35):E3679–88. doi:10.1073/pnas.1413726111

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

35. Дженкинс М.К., Чен К.А., Юнг Г., Мюллер Д.Л., Шварц Р.Х. Ингибирование антиген-специфической пролиферации клонов мышиных Т-клеток 1 типа после стимуляции иммобилизованным моноклональным антителом против CD3. J Immunol (1990) 144(1):16–22.

Google Scholar

36. Curtsinger JM, Lins DC, Mescher MF. Сигнал 3 определяет толерантность по сравнению с полной активацией наивных CD8 Т-клеток: диссоциирующая пролиферация и развитие эффекторной функции. J Exp Med (2003) 197(9):1141–51. doi:10.1084/jem.20021910

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

37. О’Ши Дж.Дж., Пол В.Е. Механизмы, лежащие в основе детерминации линии и пластичности хелперных CD4+ Т-клеток. Наука (2010) 327(5969):1098–102. doi:10.1126/science.1178334

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

38. Sanchez PJ, McWilliams JA, Haluszczak C, Yagita H, Kedl RM. Комбинированная стимуляция TLR/CD40 опосредует мощный клеточный иммунитет, регулируя экспрессию CD70 дендритными клетками in vivo. J Immunol (2007) 178(3):1564–72. doi:10.4049/jimmunol.178.3.1564

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Rogers PR, Croft M. Модуляция CD28, Ox-40, LFA-1 и CD4 дифференцировки Th2/Th3 напрямую зависит от дозы антигена. J Immunol (2000) 164(6):2955–63. doi:10.4049/jimmunol.164.6.2955

CrossRef Full Text | Google Scholar

40. Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA. CTLA-4 является вторым рецептором для антигена активации В-клеток B7. J Exp Med (1991) 174(3):561–9. doi:10.1084/jem.174.3.561

Полный текст CrossRef | Google Scholar

41. Чикума С. CTLA-4, важная иммунная контрольная точка для активации Т-клеток. Curr Top Microbiol Immunol (2017) 410:99–126. doi:10.1007/82_2017_61

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

42. Mempel TR, Henrickson SE, Von Andrian UH. Примирование Т-клеток дендритными клетками в лимфатических узлах происходит в три отдельные фазы. Nature (2004) 427 (6970): 154–9. doi:10.1038/nature02238

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

43. Memarnejadian A, Meilleur CE, Shaler CR, Khazaie K, Bennink JR, Schell TD, et al. Блокада PD-1 способствует распространению эпитопа в противоопухолевых CD8+ Т-клеточных ответах, предотвращая братоубийственную гибель субдоминантных клонов для ослабления иммунодоминирования. J Immunol (2017) 199(9):3348–59. doi:10.4049/jimmunol.1700643

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Марелли Г., Сика А., Ваннуччи Л., Аллавена П. Воспаление как мишень в терапии рака. Curr Opin Pharmacol (2017) 35:57–65. doi:10.1016/j.coph.2017.05.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

45. Палука К., Куссенс Л.М., О’Шонесси Дж. Дендритные клетки, воспаление и рак молочной железы. Рак J (2013) 19(6):511–6. doi:10.1097/PPO.0000000000000007

CrossRef Full Text | Google Scholar

46. Велья Ф., Габрилович Д.И. Дендритные клетки при раке: новый взгляд на роль. Curr Opin Immunol (2017) 45:43–51. doi:10.1016/j.coi.2017.01.002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

47. Гупта С. Роль дендритных клеток во врожденном и адаптивном иммунном ответе при старении человека. Exp Gerontol (2014) 54:47–52. doi:10.1016/j.exger.2013.12.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

48. Panda A, Qian F, Mohanty S, van Duin D, Newman FK, Zhang L, et al. Связанное с возрастом снижение функции TLR в первичных дендритных клетках человека предсказывает ответ на противогриппозную вакцину. J Immunol (2010) 184(5):2518–27. doi:10.4049/jimmunol.02

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

49. Scheenstra MR, De Cuyper IM, Branco-Madeira F, de Bleser P, Kool M, Meinders M, et al. Дефицитные по GATA1 дендритные клетки демонстрируют нарушенную CCL21-зависимую миграцию к лимфатическим узлам из-за снижения уровня полисиаловой кислоты. J Immunol (2016) 197(11):4312–24. doi:10.4049/jimmunol.1600103

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Брыль Э., Вальехо А.Н., Вейанд К.М., Горонзи Дж.Дж. Снижение экспрессии CD28 с помощью TNF-альфа. J Immunol (2001) 167(6):3231–8. doi:10.4049/jimmunol.167.6.3231

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Брыль Э., Вальехо А.Н., Маттесон Э.Л., Витковски Дж.М., Вейанд К.М., Горонзи Дж.Дж. Модуляция экспрессии CD28 с помощью терапии альфа-фактором некроза опухоли при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum (2005) 52(10):2996–3003. дои: 10.1002/арт.21353

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

52. Herati RS, Reuter MA, Dolfi DV, Mansfield KD, Aung H, Badwan OZ, et al. Циркулирующий ответ CXCR5+PD-1+ предсказывает реакцию антител против вакцины против гриппа у молодых людей, но не у пожилых людей. J Immunol (2014) 193(7):3528–37. doi:10.4049/jimmunol.1302503

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

53. Линтерман М.А. Как Т-фолликулярные хелперные клетки и реакция зародышевого центра меняются с возрастом. Immunol Cell Biol (2014) 92(1):72–9. doi:10.1038/icb.2013.77

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

54. Li G, Ju J, Weyand CM, Goronzy JJ. Связанная с возрастом неспособность регулировать пороги передачи сигналов рецептора IFN I типа после активации Т-клеток. J Immunol (2015) 195(3):865–74. doi:10.4049/jimmunol.1402389

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

55. Бринкс Э.Л., Вудленд Д.Л. Новые роли IL-15 в выживании Т-клеток. F1000 Biol Rep (2010) 2:67. doi:10.3410/B2-67

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

56. Бойман О., Летурно С., Криг С., Спрент Дж. Гомеостатическая пролиферация и выживание наивных Т-клеток и Т-клеток памяти. Eur J Immunol (2009) 39(8):2088–94. doi:10.1002/eji.200939444

Полный текст CrossRef | Google Scholar

57. Казерта С., Замойска Р. Воспоминания сделаны из этого: синергия Т-клеточного рецептора и сигналов цитокинов в выживании центральной клетки памяти CD4(+). Trends Immunol (2007) 28(6):245–8. doi:10.1016/j.it.2007.04.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

58. Surh CD, Sprent J. Регуляция наивного гомеостаза Т-клеток памяти. Microbes Infect (2002) 4(1):51–6. doi:10.1016/S1286-4579(01)01509-X

Полный текст CrossRef | Google Scholar

59. Каеч С.М., Уэрри Э.Дж. Гетерогенность и решение клеточной судьбы в дифференцировке эффекторных CD8+ Т-клеток памяти и памяти во время вирусной инфекции. Иммунитет (2007) 27(3):393–405. doi:10.1016/j.immuni.2007.08.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

60. Опферман Дж. Т., Обер Б. Т., Эштон-Рикардт П. Г. Линейная дифференцировка цитотоксических эффекторов в Т-лимфоциты памяти. Science (1999) 283(5408):1745–8. doi:10.1126/science.283.5408.1745

Полный текст CrossRef | Google Scholar

61. Sarkar S, Kalia V, Haining WN, Konieczny BT, Subramaniam S, Ahmed R. Функциональное и геномное профилирование подмножеств эффекторных CD8 T-клеток с различными судьбами памяти. J Exp Med (2008) 205(3):625–40. doi:10.1084/jem.20071641

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

62. Harrington LE, Janowski KM, Oliver JR, Zajac AJ, Weaver CT. Т-клетки памяти CD4 возникают из предшественников эффекторных Т-клеток. Природа (2008) 452 (7185): 356–60. doi:10.1038/nature06672

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

63. Баннард О., Краман М., Фирон Д.Т. Вторичная репликативная функция CD8+ Т-клеток, развивших эффекторный фенотип. Science (2009) 323(5913):505–9. doi:10.1126/science.1166831

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

64. Харинг Дж.С. , Харти Дж.Т. Аберрантное сокращение антиген-специфических Т-клеток CD4 после инфекции в отсутствие гамма-интерферона или его рецептора. Infect Immun (2006) 74(11):6252–63. doi:10.1128/IAI.00847-06

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

65. Mescher MF, Curtsinger JM, Agarwal P, Casey KA, Gerner M, Hammerbeck CD, et al. Сигналы, необходимые для программирования эффекторов и развития памяти CD8+ Т-клетками. Immunol Rev (2006) 211:81–92. doi:10.1111/j.0105-2896.2006.00382.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

66. Joshi NS, Cui W, Chandele A, Lee HK, Urso DR, Hagman J, et al. Воспаление направляет судьбы предшественников памяти и короткоживущих эффекторных CD8(+) Т-клеток посредством постепенной экспрессии транскрипционного фактора T-bet. Иммунитет (2007) 27(2):281–95. doi:10.1016/j.immuni.2007.07.010

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Пирс Э.Л., Шен Х. Генерация Т-клеточной памяти CD8 регулируется ИЛ-12. J Immunol (2007) 179(4):2074–81. doi:10.4049/jimmunol.179.4.2074

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

68. Badovinac VP, Harty JT. Адаптивный иммунитет и усиление ответа CD8+ Т-клеток на Listeria monocytogenes в отсутствие перфорина и IFN-gamma. J Immunol (2000) 164(12):6444–52. doi:10.4049/jimmunol.164.12.6444

Полный текст CrossRef | Академия Google

69. Уитмайр Дж.К., Эм Б., Беннинг Н., Уиттон Дж.Л. Прямая передача сигналов гамма-интерферона значительно улучшает память CD4+ и CD8+ Т-клеток. J Immunol (2007) 179(2):1190–7. doi:10.4049/jimmunol.179.2.1190

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

70. Intlekofer AM, Takemoto N, Wherry EJ, Longworth SA, Northrup JT, Palanivel VR, et al. Судьба эффекторных CD8+ Т-клеток памяти и CD8+ в сочетании с T-bet и эомезодермином. Nat Immunol (2005) 6(12):1236–44. дои: 10.1038/ni1268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

71. Шаулов А., Мурали-Кришна К. Экспансия Т-клеток CD8 и дифференцировка памяти облегчаются одновременным и длительным воздействием антигенной и воспалительной среды. J Immunol (2008) 180(2):1131–8. doi:10.4049/jimmunol.180.2.1131

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

72. Ku CC, Murakami M, Sakamoto A, Kappler J, Marrack P. Контроль гомеостаза Т-клеток памяти CD8+ с помощью противоположных цитокинов. Science (2000) 288(5466):675–8. doi:10.1126/science.288.5466.675

Полный текст CrossRef | Google Scholar

73. Алонсо-Ариас Р., Моро-Гарсия М.А., Видаль-Кастиньейра Дж.Р., Солано-Хаурриета Дж.Дж., Суарес-Гарсия Ф.М., Кото Э. и др. IL-15 преимущественно усиливает функциональные свойства и антиген-специфические ответы CD4+CD28(null) по сравнению с CD4+CD28+ Т-клетками. Aging Cell (2011) 10(5):844–52. doi:10.1111/j.1474-9726.2011.00725.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Алонсо-Ариас Р., Моро-Гарсия М.А., Лопес-Васкес А., Родриго Л., Балтар Дж., Гарсия Ф.М. и др. Экспрессия NKG2D в CD4+ Т-лимфоцитах как маркер старения в возрастной иммунной системе. Age (Дордр) (2011) 33(4):591–605. doi:10.1007/s11357-010-9200-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

75. Моро-Гарсия М.А., Алонсо-Ариас Р., Лопес-Ларреа С. Когда старение достигает CD4+ Т-клеток: фенотипические и функциональные изменения. Фронт Иммунол (2013) 4:107. Дои: 10.3389/fimmu.2013.00107

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

76. Shin H, Blackburn SD, Blattman JN, Wherry EJ. Вирусный антиген и экстенсивное деление поддерживают вирусспецифические Т-клетки CD8 во время хронической инфекции. J Exp Med (2007) 204(4):941–9. doi:10.1084/jem.20061937

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

77. Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, Said EA, Gimmig S, Bessette B, et al. Активация экспрессии PD-1 на ВИЧ-специфических CD8+ Т-клетках приводит к обратимой иммунной дисфункции. Nat Med (2006) 12(10):1198–202. doi:10.1038/nm1106-1329b

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

78. Davalos AR, Coppe JP, Campisi J, Desprez PY. Стареющие клетки как источник воспалительных факторов опухолевой прогрессии. Метастазы рака, ред. (2010) 29(2):273–83. doi:10.1007/s10555-010-9220-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

79. Mehlhop-Williams ER, Bevan MJ. CD8+ T-клетки памяти проявляют повышенные требования к антигенному порогу для повторной пролиферации. J Exp Med (2014) 211(2):345–56. doi:10.1084/jem.20131271

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

80. Мартинес П., Бласко М.А. Теломерная и внетеломерная роль теломеразы и белков, связывающих теломеры. Nat Rev Cancer (2011) 11(3):161–76. doi:10.1038/nrc3025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

81. Klapper W, Qian W, Schulte C, Parwaresch R. Повреждение ДНК временно увеличивает экспрессию мРНК TRF2 и активность теломеразы. Лейкемия (2003) 17(10):2007–15. doi:10.1038/sj.leu.2403086

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

82. Эндрюс Н.П., Фуджи Х., Горонзи Дж.Дж., Вейанд К.М. Теломеры и иммунологические заболевания старения. Геронтология (2010) 56(4):390–403. doi:10.1159/000268620

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

83. Блэкберн Э.Х. Теломеры и теломераза: их механизмы действия и последствия изменения их функций. FEBS Lett (2005) 579(4):859–62. doi:10.1016/j.febslet.2004.11.036

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

84. Ходс Р.Дж., Хэткок К.С., Венг Н.П. Теломеры в Т- и В-клетках. Nat Rev Immunol (2002) 2(9):699–706. doi:10.1038/nri890

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Кампизи Дж. Рак и старение: конкурирующие демоны? Nat Rev Cancer (2003) 3(5):339–49. doi:10.1038/nrc1073

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86. Adibzadeh M, Mariani E, Bartoloni C, Beckman I, Ligthart G, Remarque E, et al. Продолжительность жизни Т-лимфоцитов. Mech Aging Dev (1996) 91 (2): 145–54. doi:10.1016/0047-6374(96)01783-6

Полный текст CrossRef | Google Scholar

87. Перилло Н.Л., Уолфорд Р.Л., Ньюман М.А., Эффрос Р.Б. Т-лимфоциты человека обладают ограниченной продолжительностью жизни in vitro. Exp Gerontol (1989) 24(3):177–87. doi:10.1016/0531-5565(89)-0

Полный текст CrossRef | Академия Google

88. Wang E, Lee MJ, Pandey S. Контроль старения фибробластов и активация запрограммированной гибели клеток. J Cell Biochem (1994) 54(4):432–9. doi:10.1002/jcb.240540410

Полный текст CrossRef | Google Scholar

89. Spaulding C, Guo W, Effros RB. Устойчивость к апоптозу в CD8+ Т-клетках человека, которые достигают репликативного старения после нескольких раундов антиген-специфической пролиферации. Exp Gerontol (1999) 34(5):633–44. дои: 10.1016/S0531-5565(99)00033-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

90. Бласко М.А. Теломеры и болезни человека: старение, рак и не только. Nat Rev Genet (2005) 6(8):611–22. doi:10.1038/nrg1656

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

91. Фельдсер Д.М., Грейдер К.В. Короткие теломеры ограничивают прогрессирование опухоли in vivo, вызывая старение. Раковая клетка (2007) 11(5):461–9. doi:10.1016/j.ccr.2007.02.026

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Планкетт Ф.Дж., Францезе О., Беларамани Л.Л., Флетчер Дж.М., Гилмор К.С., Шарифи Р. и соавт. Влияние эрозии теломер на CD8+ Т-клетки памяти у пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом. Mech Aging Dev (2005) 126(8):855–65. doi:10.1016/j.mad.2005.03.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

93. Fletcher JM, Vukmanovic-Stejic M, Dunne PJ, Birch KE, Cook JE, Jackson SE, et al. Цитомегаловирус-специфические CD4+ Т-клетки у здоровых носителей постоянно доводятся до репликативного истощения. J Immunol (2005) 175(12):8218–25. doi:10.4049/jimmunol.175.12.8218

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

94. Macallan DC, Wallace D, Zhang Y, De Lara C, Worth AT, Ghattas H, et al. Быстрый оборот эффекторных клеток памяти CD4(+) Т-клеток у здоровых людей. J Exp Med (2004) 200(2):255–60. doi:10.1084/jem.20040341 ​​

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

95. Fritsch RD, Shen X, Sims GP, Hathcock KS, Hodes RJ, Lipsky PE. Ступенчатая дифференцировка Т-клеток памяти CD4, определяемая экспрессией CCR7 и CD27. J Immunol (2005) 175(10):6489–97. doi:10.4049/jimmunol.175.10.6489

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

96. Валенсуэла Х.Ф., Эффрос Р.Б. Различные модели экспрессии теломеразы и CD28 в Т-клетках CD4 и CD8 человека после повторных столкновений с одним и тем же антигенным стимулом. Clin Immunol (2002) 105(2):117–25. doi:10.1006/clim.2002.5271

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

97. Моро-Гарсия М.А., Алонсо-Ариас Р., Лопес-Васкес А., Суарес-Гарсия Ф.М., Солано-Хаурриета Дж.Дж., Балтар Дж. и др. Взаимосвязь между функциональной способностью пожилых людей, состоянием иммунной системы и интенсивностью ответа на ЦМВ. Age (Дордр) (2012) 34(2):479–95. doi:10.1007/s11357-011-9240-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

98. ван Лиер Р.А., тен Берге И. Дж., Гамадия Л.Е. Дифференцировка Т-клеток CD8(+) человека в ответ на вирусы. Nat Rev Immunol (2003) 3(12):931–9. doi:10.1038/nri1254

CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Чесникевич-Гузик М., Ли В.В., Цуй Д., Хирума Ю., Ламар Д.Л., Ян З.З. и др. Специфическая для субпопуляции Т-клеток предрасположенность к старению. Clin Immunol (2008) 127(1):107–18. doi:10.1016/j.clim.2007.12.002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

100. Bellon M, Baydoun HH, Yao Y, Nicot C. HTLV-I. Зависимые и независимые от налогов события, связанные с иммортализацией первичных Т-лимфоцитов человека. Кровь (2010) 115(12):2441–8. doi:10.1182/blood-2009-08-241117

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

101. Scheuring UJ, Sabzevari H, Theofilopoulos AN. Задержка пролиферации и регуляция клеточного цикла в CD8(+)CD28(-) по сравнению с CD8(+)CD28(+) Т-клетками. Hum Immunol (2002) 63(11):1000–9. doi:10.1016/S0198-8859(02)00683-3

Полный текст CrossRef | Google Scholar

102. Wallace DL, Bérard M, Soares MV, Oldham J, Cook JE, Akbar AN, et al. Продолжительное воздействие интерлейкина-7 или интерлейкина-15 на наивные CD8+ Т-клетки стимулирует пролиферацию без дифференцировки или потери длины теломер. Immunology (2006) 119(2):243–53. doi:10.1111/j.1365-2567.2006.02429.x

Полный текст CrossRef | Академия Google

103. Ли Ю., Чжи В., Варески П., Венг Н.П. IL-15 активирует теломеразу и сводит к минимуму потерю теломер и может сохранять репликативную продолжительность жизни CD8+ T-клеток памяти in vitro. J Immunol (2005) 174(7):4019–24. doi:10.4049/jimmunol.174.7.4019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

104. Li H, Xu D, Li J, Berndt MC, Liu JP. Трансформирующий фактор роста бета подавляет обратную транскриптазу теломеразы человека (hTERT) за счет взаимодействия Smad3 с c-Myc и геном hTERT. J Biol Chem (2006) 281(35):25588–600. doi:10.1074/jbc.M602381200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

105. Reed JR, Vukmanovic-Stejic M, Fletcher JM, Soares MV, Cook JE, Orteu CH, et al. Эрозия теломер в Т-клетках памяти, вызванная ингибированием теломеразы в месте антигенной провокации in vivo. J Exp Med (2004) 199(10):1433–43. doi:10.1084/jem.20040178

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Абедин С., Мишель Дж.Дж., Лемстер Б., Вальехо А.Н. Разнообразие экспрессии NKR в стареющих Т-клетках и в Т-клетках пожилых людей: новый рубеж в изучении защитного иммунитета у пожилых людей. Exp Gerontol (2005) 40(7):537–48. doi:10.1016/j.exger.2005.04.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

107. Shinko D, Diakos CI, Clarke SJ, Charles KA. Системное воспаление, связанное с раком: проблемы и терапевтические возможности персонализированной медицины. Clin Pharmacol Ther (2017) 102(4):599–610. doi:10.1002/cpt.789

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

108. Таразона Р., ДелаРоса О., Алонсо С., Остос Б., Эспехо Дж., Пенья Дж. и др. Повышенная экспрессия маркеров NK-клеток на Т-лимфоцитах при старении и хронической активации иммунной системы отражает накопление эффекторных/стареющих Т-клеток. Mech Aging Dev (2000) 121 (1–3): 77–88. doi:10.1016/S0047-6374(00)00199-8

Полный текст CrossRef | Академия Google

109. McElhany JE, Effros RB. Иммуностарение: что это значит для здоровья пожилых людей? Curr Opin Immunol (2009) 21(4):418–24. doi:10.1016/j.coi.2009.05.023

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

110. Браун Д.М., Ли С., Гарсия-Эрнандес М.Л., Суэйн С.Л. Многофункциональные клетки CD4, экспрессирующие гамма-интерферон и перфорин, опосредуют защиту от летальной инфекции вирусом гриппа. J Virol (2012) 86(12):6792–803. doi:10.1128/ОВИ.07172-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

111. Чой Дж., Фаус С.Р., Эффрос Р.Б. Снижение активности теломеразы в Т-лимфоцитах человека, подвергшихся воздействию кортизола. Brain Behav Immun (2008) 22(4):600–5. doi:10.1016/j.bbi.2007.12.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

112. Дагараг М., Эвазян Т., Рао Н., Эффрос Р.Б. Генетические манипуляции с теломеразой в ВИЧ-специфических CD8+ Т-клетках: усиленные противовирусные функции сопровождаются повышенным пролиферативным потенциалом и стабилизацией длины теломер. J Immunol (2004) 173(10):6303–11. doi:10.4049/jimmunol.173.10.6303

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

113. Уэрри Э.Дж. Т-клеточное истощение. Nat Immunol (2011) 12(6):492–9. doi:10.1038/ni.2035

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

114. Wherry EJ, Kurachi M. Молекулярное и клеточное понимание истощения Т-клеток. Nat Rev Immunol (2015) 15(8):486–99. дои: 10.1038/nri3862

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

115. Акбар А.Н., Хенсон С.М. Являются ли старение и истощение взаимосвязанными или несвязанными процессами, нарушающими иммунитет? Nat Rev Immunol (2011) 11(4):289–95. doi:10.1038/nri2959

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

116. Мюллер С.Н., Ахмед Р. Высокий уровень антигена является причиной истощения Т-клеток при хронической вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106(21):8623–8. doi:10.1073/pnas.0809818106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

117. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, et al. Корегуляция истощения CD8+ Т-клеток множественными ингибирующими рецепторами при хронической вирусной инфекции. Nat Immunol (2009) 10(1):29–37. doi:10.1038/ni.1679

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

118. Zhou S, Ou R, Huang L, Price GE, Moskophidis D. Дифференциальная тканеспецифическая регуляция противовирусных CD8+ Т-клеточных иммунных ответов при хронической вирусной инфекции. J Virol (2004) 78(7):3578–600. doi:10.1128/JVI.78.7.3578-3600.2004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

119. Фуллер М.Дж., Ханолкар А., Тебо А.Е., Заяц А.Дж. Поддержание, потеря и возобновление Т-клеточного ответа при острых, затяжных и хронических вирусных инфекциях. J Immunol (2004) 172(7):4204–14. doi:10.4049/jimmunol.172.7.4204

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

120. Velu V, Titanji K, Zhu B, Husain S, Pladevega A, Lai L, et al. Повышение SIV-специфического иммунитета in vivo путем блокады PD-1. Nature (2009) 458(7235):206–10. doi:10.1038/nature07662

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

121. Fessas P, Lee H, Ikemizu S, Janowitz T. Молекулярное и доклиническое сравнение ингибиторов контрольных точек T-клеток, нацеленных на PD-1, ниволумаба и пембролизумаба. Semin Oncol (2017) 44(2):136–40. doi:10.1053/j.seminoncol.2017.06.002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

122. Кейр М.Э., Бьютт М.Дж., Фриман Г.Дж., Шарп А.Х. PD-1 и его лиганды в толерантности и иммунитете. Annu Rev Immunol (2008) 26:677–704. doi:10.1146/annurev.immunol.26.021607.0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

123. Хенсон С.М., Маколей Р., Ридделл Н.Е., Нанн С.Дж., Акбар А.Н. Блокада передачи сигналов киназы PD-1 или p38 MAP усиливает пролиферацию стареющих CD8(+) T-клеток человека различными путями. Eur J Immunol (2015) 45(5):1441–51. doi:10.1002/eji.201445312

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Moskowitz DM, Zhang DW, Hu B, Le Saux S, Yanes RE, Ye Z, et al. Эпигеномика дифференцировки и старения Т-клеток CD8 человека. Sci Immunol (2017) 2(8):eaag0192. doi:10.1126/sciimmunol.aag0192

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

125. Buck MD, O’Sullivan D, Klein Geltink RI, Curtis JD, Chang CH, Sanin DE, et al. Митохондриальная динамика контролирует судьбу Т-клеток посредством метаболического программирования. Cell (2016) 166(1):63–76. doi:10.1016/j.cell.2016.05.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

126. Бенгш Б., Джонсон А.Л., Курачи М., Одориззи П.М., Паукен К.Е., Аттанасио Дж. и др. Биоэнергетическая недостаточность из-за метаболических изменений, регулируемых ингибирующим рецептором PD-1, является ранней причиной истощения CD8 (+) Т-клеток. Иммунитет (2016) 45(2):358–73. doi:10.1016/j.immuni.2016.07.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

127. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Эпигенетический ландшафт истощения Т-клеток. Science (2017) 354(6316):1165–9. doi:10.1126/science.aae0491

Полный текст CrossRef | Google Scholar

128. Паукен К.Е., Саммонс М.А., Одориззи П.М., Манн С., Годек Дж., Хан О. и другие. Эпигенетическая стабильность истощенных Т-лимфоцитов ограничивает продолжительность реактивации блокадой PD-1. Наука (2016) 354(6316):1160–5. doi:10.1126/science.aaf2807

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

129. Ван дер Виндт Г.Дж., Пирс Э.Л. Метаболическое переключение и выбор топлива во время дифференцировки Т-клеток и развития памяти. Immunol Rev (2012) 249(1):27–42. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01150.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

130. Пирс Э.Л., Поффенбергер М.С., Чанг Ч., Джонс Р.Г. Подпитка иммунитета: понимание метаболизма и функции лимфоцитов. Наука (2013) 342(6155):1242454. doi:10.1126/science. 1242454

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

131. Frauwirth KA, Riley JL, Harris MH, Parry RV, Rathmell JC, Plas DR, et al. Сигнальный путь CD28 регулирует метаболизм глюкозы. Иммунитет (2002) 16(6):769–77. doi:10.1016/S1074-7613(02)00323-0

Полный текст CrossRef | Google Scholar

132. Dimeloe S, et al. Метаболизм Т-клеток, управляющий активацией, пролиферацией и дифференцировкой; модульный вид. Иммунология (2016) 150(1):35–44. doi:10.1111/imm.12655

Полный текст CrossRef | Google Scholar

133. Либерти М.В., Locasale JW. Эффект Варбурга: как он влияет на раковые клетки? Trends Biochem Sci (2016) 41(3):211–8. doi:10.1016/j.tibs.2015.12.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

134. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O’Sullivan D, et al. Посттранскрипционный контроль эффекторной функции Т-клеток посредством аэробного гликолиза. Cell (2013) 153(6):1239–51. doi:10.1016/j.cell.2013.05.016

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

135. Данг CV. Связь между метаболизмом и раком. Genes Dev (2012) 26(9):877–90. дои: 10.1101/gad.189365.112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

136. Вандер Хейден М.Г., Кэнтли Л.С., Томпсон С.Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Science (2009) 324(5930):1029–33. doi:10.1126/science.1160809

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

137. Лант С.Ю., Вандер Хейден М.Г. Аэробный гликолиз: удовлетворение метаболических потребностей пролиферации клеток. Annu Rev Cell Dev Biol (2011) 27:441–64. doi:10.1146/annurev-cellbio-092910-154237

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

138. Dimeloe S, Mehling M, Frick C, Loeliger J, Bantug GR, Sauder U, et al. Иммуно-метаболические основы функции CD4+ Т-клеток эффекторной памяти в условиях гипоксии. J Immunol (2016) 196(1):106–14. doi:10.4049/jimmunol.1501766

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

139. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Вклад Отто Варбурга в современные концепции метаболизма рака. Nat Rev Cancer (2011) 11(5):325–37. doi:10.1038/nrc3038

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

140. Maekawa Y, Ishifune C, Tsukumo S, Hozumi K, Yagita H, Yasutomo K. Notch контролирует выживание CD4+ T-клеток памяти, регулируя поглощение глюкозы. Nat Med (2015) 21(1):55–61. doi:10.1038/nm.3758

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

141. Губсер П.М., Бантуг Г.Р., Разик Л., Фишер М., Димело С., Хёнгер Г. и др. Быстрая эффекторная функция CD8+ Т-клеток памяти требует немедленного-раннего гликолитического переключения. Nat Immunol (2013) 14(10):1064–72. doi:10.1038/ni.2687

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

142. Карр Э.Л., Келман А., Ву Г.С., Гопол Р., Сенкевич Э., Агванян А. и др. Поглощение и метаболизм глутамина координировано регулируются ERK/MAPK во время активации Т-лимфоцитов. J Immunol (2010) 185(2):1037–44. doi:10.4049/jimmunol.06

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

143. Лейн А.Н., Фан Т.В. Регуляция метаболизма и биосинтеза нуклеотидов у млекопитающих. Nucleic Acids Res (2015) 43(4):2466–85. doi:10.1093/nar/gkv047

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

144. Павлова Н.Н., Томпсон С.Б. Новые признаки рака метаболизма. Cell Metab (2015) 23(1):27–47. doi:10.1016/j.cmet.2015.12.006

Полный текст CrossRef | Google Scholar

145. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N, Hengstschläger M, Weichhart T. mTORC1 и mTORC2 как регуляторы клеточного метаболизма в иммунитете. FEBS Lett (2017) 591(19):3089–103. doi:10.1002/1873-3468.12711

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

146. Waickman AT, Powell JD. mTOR, метаболизм и регуляция дифференцировки и функции Т-клеток. Immunol Rev (2012) 249(1):43–58. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01152.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

147. Düvel K, Yecies JL, Menon S, Raman P, Lipovsky AI, Souza AL, et al. Активация сети регуляции метаболических генов ниже комплекса mTOR 1. Mol Cell (2010) 39(2):171–83. doi:10.1016/j.molcel.2010.06.022

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

148. Кэрнс Р.А., Харрис И.С., Мак Т.В. Регуляция метаболизма раковых клеток. Nat Rev Cancer (2011) 11(2):85–95. doi:10.1038/nrc2981

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

149. Гертин Д.А., Сабатини Д.М. Определение роли mTOR в развитии рака. Раковая клетка (2007) 12(1):9–22. doi:10.1016/j.ccr.2007.05.008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

150. Палмер К.С., Островски М., Балдерсон Б., Кристиан Н., Кроу С.М. Метаболизм глюкозы регулирует активацию, дифференцировку и функции Т-клеток. Фронт Иммунол (2015) 6:1. doi:10.3389/fimmu.2015.00001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

151. Delgoffe GM, Pollizzi KN, Waickman AT, Heikamp E, Meyers DJ, Horton MR, et al. Киназа mTOR регулирует дифференцировку Т-хелперов путем избирательной активации передачи сигналов с помощью mTORC1 и mTORC2. Nat Immunol (2011) 12(4):295–303. doi:10.1038/ni.2005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

152. Shi LZ, Wang R, Huang G, Vogel P, Neale G, Green DR, et al. HIF1-альфа-зависимый гликолитический путь управляет метаболической контрольной точкой для дифференцировки клеток Th27 и Treg. J Exp Med (2011) 208(7):1367–76. doi:10.1084/jem.20110278

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

153. Данг Э.В., Барби Дж., Ян Х.И., Цзинасена Д., Ю. Х., Чжэн И. и др. Контроль баланса T(H)17/T(reg) с помощью фактора, индуцируемого гипоксией 1. Cell (2011) 146(5):772–84. doi:10.1016/j.cell.2011.07.033

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

154. Михалек Р.Д., Герриец В.А., Джейкобс С.Р., Макинтайр А.Н., Макивер Н.Дж., Мейсон Э.Ф. и соавт. Новшество: различные гликолитические и липидокислительные метаболические программы необходимы для субпопуляций эффекторных и регуляторных CD4+ Т-клеток. J Immunol (2011) 186(6):3299–303. doi:10.4049/jimmunol.1003613

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

155. Klysz D, Tai X, Robert PA, Craveiro M, Cretenet G, Oburoglu L, et al. Зависимая от глутамина продукция альфа-кетоглутарата регулирует баланс между образованием Т-хелперов 1 и регуляторных Т-клеток. Sci Sig (2015) 8 (396): ra97. doi:10.1126/scisignal.aab2610

Полный текст CrossRef | Google Scholar

156. Macintyre AN, Gerriets VA, Nichols AG, Michalek RD, Rudolph MC, Deoliveira D, et al. Транспортер глюкозы Glut1 избирательно важен для активации Т-клеток CD4 и эффекторной функции. Cell Metab (2014) 20(1):61–72. doi:10.1016/j.cmet.2014.05.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

157. Finlay DK, Rosenzweig E, Sinclair LV, Feijoo-Carnero C, Hukelmann JL, Rolf J, et al. PDK1, регулирующий mTOR, и индуцируемый гипоксией фактор 1 интегрируют метаболизм и миграцию CD8+ Т-клеток. J Exp Med (2012) 209(13):2441–53. doi:10.1084/jem.20112607

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

158. Pollizzi KN, Patel CH, Sun IH, Oh MH, Waickman AT, Wen J, et al. mTORC1 и mTORC2 избирательно регулируют дифференцировку CD8(+) Т-клеток. J Clin Invest (2015) 125(5):2090–108. doi:10.1172/JCI77746

Полный текст CrossRef | Google Scholar

159. Chang JT, Wherry EJ, Goldrath AW. Молекулярная регуляция дифференцировки эффекторных и Т-клеток памяти. Nat Immunol (2014) 15(12):1104–15. doi:10.1038/ni.3031

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

160. Pollizzi KN, Sun IH, Patel CH, Lo YC, Oh MH, Waickman AT, et al. Асимметричное наследование активности киназы mTORC1 во время деления определяет дифференцировку CD8(+) Т-клеток. Nat Immunol (2016) 17(6):704–11. doi:10.1038/ni.3438

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

161. Delgoffe GM, Powell JD. Кормление армии: метаболизм Т-клеток при активации, анергии и истощении. Mol Immunol (2015) 68 (2 Pt C): 492–6. doi:10.1016/j.molimm.2015.07.026

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

162. О’Салливан Д., Ван дер Виндт Г.Дж., Хуанг С.К., Кертис Д.Д. , Чанг Ч., Бак М.Д. и др. CD8(+) Т-клетки памяти используют внутриклеточный липолиз для поддержки метаболического программирования, необходимого для развития. Иммунитет (2014) 41(1):75–88. doi:10.1016/j.immuni.2014.06.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

163. Алмейда Л., Лохнер М., Берод Л., Спарвассер Т. Метаболические пути активации Т-клеток и дифференцировки клонов. Semin Immunol (2016) 28(5):514–24. doi:10.1016/j.smim.2016.10.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

164. Валь Д.Р., Петерсен Б., Уорнер Р., Ричардсон Б.К., Глик Г.Д., Опипари А.В. Характеристика метаболического фенотипа хронически активированных лимфоцитов. Волчанка (2010) 19(13):1492–501. doi:10.1177/0961203310373109

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

165. Пайк Л.С., Смайфт А.Л., Крото Н.Дж., Феррик Д.А., Ву М. Ингибирование окисления жирных кислот этимоксиром ухудшает выработку НАДФН и увеличивает количество активных форм кислорода, что приводит к истощению АТФ и гибели клеток в клетках глиобластомы человека. Biochim Biophys Acta (2011) 1807(6):726–34. doi:10.1016/j.bbabio.2010.10.022

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

166. Ланна А., Хенсон С.М., Эскорс Д., Акбар А.Н. Киназа p38, активируемая регулятором метаболизма AMPK и каркасом TAB 1, управляет старением Т-клеток человека. Nat Immunol (2014) 15(10):965–72. doi:10.1038/ni.2981

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

167. Акбар А.Н. Конвергенция старения и восприятия питательных веществ при старении лимфоцитов. Clin Exp Immunol (2017) 187(1):4–5. doi:10.1111/cei.12876

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

168. Henson SM, et al. Передача сигналов p38 ингибирует mTORC1-независимую аутофагию в стареющих CD8(+) T-клетках человека. J Clin Invest (2014) 124(9):4004–16. doi:10.1172/JCI75051

Полный текст CrossRef | Google Scholar

169. Доэрти, ПК. Иммунное истощение: доведение до гибели вирус-специфических CD8+ Т-клеток. Trends Microbiol (1993) 1(6):207–9. doi:10.1016/0966-842X(93)-C

Полный текст CrossRef | Google Scholar

170. Паукен К.Е., Уэрри Э.Дж. Преодоление истощения Т-клеток при инфекции и раке. Trends Immunol (2015) 36(4):265–76. doi:10.1016/j.it.2015.02.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

171. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, et al. Рецепторы CTLA-4 и PD-1 ингибируют активацию Т-клеток по разным механизмам. Mol Cell Biol (2005) 25(21):9543–53. doi:10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

172. Педикорд В.А., Кросс Дж.Р., Монтальво-Ортис В., Миллер М.Л., Эллисон Дж.П. Друзья, а не враги: блокада CTLA-4 и ингибирование mTOR взаимодействуют во время праймирования CD8+ Т-клеток, способствуя формированию памяти и метаболической готовности. J Immunol (2015) 194(5):2089–98. doi:10.4049/jimmunol.1402390

Полный текст CrossRef | Google Scholar

173. Patsoukis N, Bardhan K, Chatterjee P, Sari D, Liu B, Bell LN, et al. PD-1 изменяет перепрограммирование метаболизма Т-клеток, ингибируя гликолиз и стимулируя липолиз и окисление жирных кислот. Nat Commun (2015) 6:6692. doi:10.1038/ncomms7692

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

174. Hussain T, Tan B, Yin Y, Blachier F, Tossou MC, Rahu N. Окислительный стресс и воспаление: что полифенолы могут сделать для нас? Oxid Med Cell Longev (2016) 2016:7432797. doi:10.1155/2016/7432797

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

175. Salzano S, Checconi P, Hanschmann EM, Lillig CH, Bowler LD, Chan P, et al. Связь воспаления и окислительного стресса через высвобождение глутатионилированного пероксиредоксина-2, который действует как сигнал опасности. Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111(33):12157–62. doi:10.1073/pnas.1401712111

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

176. Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Нацеливание на раковые клетки с помощью АФК-опосредованных механизмов: радикальный терапевтический подход? Nat Rev Drug Discov (2009) 8(7):579–91. doi:10.1038/nrd2803

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

177. Сайнс Р.М., Ломбо Ф., Мэйо Дж.К. Радикальные решения при раке: окислительно-восстановительный контроль роста и гибели клеток. Cancers (Базель) (2012) 4(2):442–74. doi:10.3390/cancers4020442

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

178. Миар А., Хевиа Д., Муньос-Симадевилья Х., Астудильо А., Веласко Дж., Сайнс Р.М. и др. Отношения супероксиддисмутазы марганца (SOD2/MnSOD)/каталазы и SOD2/GPx1 в качестве биомаркеров опухолевой прогрессии и метастазирования при раке предстательной железы, толстой кишки и легких. Free Radic Biol Med (2015) 85:45–55. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

179. Финкель Т. Передача сигналов активными формами кислорода. J Cell Biol (2011) 194(1):7–15. doi:10.1083/jcb.201102095

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

180. Джексон С.Х., Девадас С., Квон Дж., Пинто Л.А., Уильямс М.С. Т-клетки экспрессируют НАДФН-оксидазу фагоцитарного типа, которая активируется после стимуляции Т-клеточного рецептора. Nat Immunol (2004) 5(8):818–27. doi:10.1038/ni1096

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

181. Cemerski S, Cantagrel A, Van Meerwijk JP, Romagnoli P. Активные формы кислорода по-разному влияют на сигнальные пути Т-клеточных рецепторов. J Biol Chem (2002) 277(22):19585–93. doi:10.1074/jbc.M111451200

Полный текст CrossRef | Google Scholar

182. Гелдерман К.А., Хультквист М., Холмберг Дж., Олофссон П. , Холмдал Р. Уровни окислительно-восстановительного потенциала поверхности Т-клеток определяют реактивность Т-клеток и восприимчивость к артриту. Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103(34):12831–6. doi:10.1073/pnas.0604571103

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

183. Девадас С., Зарицкая Л., Ри С.Г., Оберли Л., Уильямс М.С. Дискретное образование супероксида и перекиси водорода путем стимуляции рецептора Т-клеток: избирательная регуляция активации митоген-активируемой протеинкиназы и экспрессии лиганда fas. J Exp Med (2002) 195(1):59–70. doi:10.1084/jem.20010659

Полный текст CrossRef | Google Scholar

184. Беликов А.В., Шравен Б., Симеони Л. Т-клетки и активные формы кислорода. J Biomed Sci (2015) 22:85. doi:10.1186/s12929-015-0194-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

185. Гюлов К., Камински М., Дарвас К., Зюсс Д., Ли-Вебер М., Краммер П.Х. Транс-активатор транскрипции ВИЧ-1 заменяет окислительную передачу сигналов при индуцированной активацией гибели Т-клеток. J Immunol (2005) 174(9):5249–60. doi:10.4049/jimmunol.174.9.5249

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

186. Los M, Schenk H, Hexel K, Baeuerle PA, Dröge W, Schulze-Osthoff K. Экспрессия гена IL-2 и активация NF-каппа B через CD28 требует производства реактивного кислорода 5-липоксигеназой. EMBO J (1995) 14(15):3731–40.

Google Scholar

187. Беликов А.В., Шравен Б., Симеони Л. Запускаемая TCR внеклеточная продукция супероксида не требуется для активации Т-клеток. Сотовый сигнал (2014) 12:50. doi:10.1186/s12964-014-0050-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

188. Tse HM, Thayer TC, Steele C, Cuda CM, Morel L, Piganelli JD, et al. Дефицит NADPH-оксидазы регулирует коммитацию линии Th и модулирует аутоиммунитет. J Immunol (2010) 185(9):5247–58. doi:10.4049/jimmunol.1001472

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

189. Kaminski MM, Sauer SW, Klemke CD, Süss D, Okun JG, Krammer PH, et al. Митохондриальные активные формы кислорода контролируют активацию Т-клеток, регулируя экспрессию IL-2 и IL-4: механизм опосредованной ципрофлоксацином иммуносупрессии. J Immunol (2010) 184(9):4827–41. doi:10.4049/jimmunol.02

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

190. Sena LA, Li S, Jairaman A, Prakriya M, Ezponda T, Hildeman DA, et al. Митохондрии необходимы для антиген-специфической активации Т-клеток посредством передачи сигналов активных форм кислорода. Иммунитет (2013) 38(2):225–36. doi:10.1016/j.immuni.2012.10.020

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

191. Flescher E, Ledbetter JA, Schieven GL, Vela-Roch N, Fossum D, Dang H, et al. Продольное воздействие слабого окислительного стресса на Т-лимфоциты человека подавляет трансмембранную и ядерную передачу сигнала. J Immunol (1994) 153(11):4880–9.

Google Scholar

192. Lahdenpohja N, Savinainen K, Hurme M. Предварительное воздействие окислительного стресса снижает транскрипцию, зависящую от ядерного фактора каппа B, в Т-лимфоцитах. J Immunol (1998) 160(3):1354–8.

Google Scholar

193. Schreck R, Meier B, Männel DN, Dröge W, Baeuerle PA. Дитиокарбаматы как мощные ингибиторы активации ядерного фактора каппа В в интактных клетках. J Exp Med (1992) 175(5):1181–94. doi:10.1084/jem.175.5.1181

CrossRef Полный текст | Google Scholar

194. Suzuki YJ, Aggarwal BB, Packer L. Альфа-липоевая кислота является мощным ингибитором активации NF-каппа B в Т-клетках человека. Biochem Biophys Res Commun (1992) 189(3):1709–15. doi:10.1016/0006-291X(92)-P

Полный текст CrossRef | Google Scholar

195. Bai A, Moss A, Rothweiler S, Longhi MS, Wu Y, Junger WG, et al. Зависимая от НАДН-оксидаза экспрессия CD39 CD8(+) Т-клетками модулирует ответы гамма-интерферона посредством образования аденозина. Nat Commun (2015) 6:8819. doi:10.1038/ncomms9819

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

196. Li M, Zhao L, Liu J, Liu A, Jia C, Ma D, et al. В регуляции передачи сигналов mTORC1 активными формами кислорода участвуют множественные механизмы. Cell Signal (2010) 22(10):1469–76. doi:10.1016/j.cellsig.2010.05.015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

197. Шатынский К.Е., Чен Х., Квон Дж., Уильямс М.С. Снижение фосфорилирования STAT5 и экспрессии GATA-3 в NOX2-дефицитных Т-клетках: роль в развитии Т-хелперов. Eur J Immunol (2012) 42(12):3202–11. doi:10.1002/eji.201242659

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

198. Frossi B, De Carli M, Piemonte M, Pucillo C. Окислительное микроокружение оказывает противоположное регулирующее действие на продукцию цитокинов клетками Th2 и Th3. Мол Иммунол (2008) 45(1):58–64. doi:10.1016/j. molimm.2007.05.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

199. Case AJ, McGill JL, Tygrett LT, Shirasawa T, Spitz DR, Waldschmidt TJ, et al. Повышенный уровень митохондриального супероксида нарушает нормальное развитие Т-клеток, нарушая адаптивный иммунный ответ на провокацию гриппом. Free Radic Biol Med (2011) 50(3):448–58. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.11.025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

200. Griess B, Tom E, Domann F, Teoh-Fitzgerald M. Внеклеточная супероксиддисмутаза и ее роль в развитии рака. Free Radic Biol Med (2017) 112:464–79. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.08.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

201. Mougiakakos D, Johansson CC, Kiessling R. Встречающиеся в природе регуляторные Т-клетки демонстрируют пониженную чувствительность к гибели клеток, вызванной окислительным стрессом. Кровь (2009) 113(15):3542–5. doi:10.1182/blood-2008-09-181040

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

202. Yan Z, Garg SK, Banerjee R. Регуляторные Т-клетки мешают метаболизму глутатиона в дендритных клетках и Т-клетках. J Biol Chem (2010) 285(53):41525–32. doi:10.1074/jbc.M110.189944

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

203. Gelderman KA, Hultqvist M, Pizzolla A, Zhao M, Nandakumar KS, Mattsson R, et al. Макрофаги подавляют ответы Т-клеток и развитие артрита у мышей, продуцируя активные формы кислорода. J Clin Invest (2007) 117(10):3020–8. doi:10.1172/JCI31935

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

204. Kraaij MD, Savage ND, van der Kooij SW, Koekkoek K, Wang J, van den Berg JM, et al. Индукция регуляторных Т-клеток макрофагами зависит от продукции активных форм кислорода. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107(41):17686–91. doi:10.1073/pnas.1012016107

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

205. Kamiński MM, Röth D, Sass S, Sauer SW, Krammer PH, Gülow K. Супероксиддисмутаза марганца: регулятор индуцированной активацией Т-клеток окислительной передачи сигналов и гибели клеток. Biochim Biophys Acta (2012) 1823(5):1041–52. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.03.003

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

206. Де ла Фуэнте М., Микель Дж. Обновление окислительно-воспалительной теории старения: участие иммунной системы в кислородно-воспалительном старении. Curr Pharm Des (2009) 15(26):3003–26. doi:10.2174/1381612097810

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

207. Arranz L, Caamaño JH, Lord JM, De la Fuente M. Сохранение иммунных функций и контролируемый окислительный стресс лейкоцитов у долгоживущих мышей: возможная роль ядерного фактора каппа B. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2010) 65 (9): 941–50. doi:10.1093/gerona/glq101

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

208. де ла Фуэнте М., Эрнанц А., Гуайербас Н., Альварес П., Альварадо С. Изменения функций перитонеальных макрофагов с возрастом. Роль лейкоцитов в окислительном стрессе старения. Cell Mol Biol (2004) 50:OL683–90.

Реферат PubMed | Google Scholar

209. Алонсо-Фернандес П., Пуэрто М., Мате И., Рибера Дж. М., де ла Фуэнте М. Нейтрофилы долгожителей показывают уровень функций, аналогичный таковому у молодых людей. J Am Geriatr Soc (2008) 56(12):2244–51. doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02018.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

210. Де ла Фуэнте М. Роль нейроиммуномодуляции в старении. Нейроиммуномодуляция (2008) 15(4–6):213–23. doi:10.1159/000156465

Полный текст CrossRef | Google Scholar

211. Mehrotra S, Chhabra A, Chattopadhyay S, Dorsky DI, Chakraborty NG, Mukherji B. Спасение эпитоп-специфических цитолитических Т-лимфоцитов меланомы от гибели клеток, вызванной активацией, с помощью SP600125, ингибитора JNK: последствия для рака иммунотерапия. J Immunol (2004) 173(10):6017–24. doi:10.4049/jimmunol.173.10.6017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

212. Takahashi A, Hanson MG, Norell HR, Havelka AM, Kono K, Malmberg KJ, et al. Преимущественная гибель клеток эффекторной памяти CD8+ (CCR7-CD45RA-) Т-клеток в результате окислительного стресса, вызванного перекисью водорода. J Immunol (2005) 174(10):6080–7. doi:10.4049/jimmunol.174.10.6080

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

213. Франко Р., Панайотидис М.И., Сидловски Дж.А. Истощение глутатиона необходимо для апоптоза в лимфоидных клетках независимо от образования активных форм кислорода. J Biol Chem (2007) 282(42):30452–65. doi:10.1074/jbc.M7030

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

214. Mehrotra S, Mougiakakos D, Johansson CC, Voelkel-Johnson C, Kiessling R. Окислительный стресс и персистенция лимфоцитов: значение в иммунотерапии. Adv Рак Res (2009) 102:197–227. doi:10.1016/S0065-230X(09)02006-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

215. Chen X, Song M, Zhang B, Zhang Y. Активные формы кислорода регулируют иммунный ответ Т-клеток в микроокружении опухоли. Oxid Med Cell Longev (2016) 2016:1580967. doi:10.1155/2016/1580967

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Главная — MotoAmerica

Шон Байс 29 сентября, 2022

MotoAmerica 29 сентября 2022 г.

MotoAmerica 27 сентября 2022 г.

Шон Байс 27 сентября 2022 г.

Шон Байс 27 сентября 2022 г.

Шон Байс 26 сентября 2022 г.

Шон Байс 26 сентября 2022 г.

Шон Байс 25 сентября 2022 г.

Пол Каррутерс 25 сентября 2022 г.

Пол Каррутерс 25 сентября 2022 г.

Шон Байс 24 сентября 2022 г.

Пол Каррутерс 24 сентября 2022 г.

Пол Каррутерс 24 сентября 2022 г.

Шон Байс 24 сентября 2022 г.

Пол Каррутерс 24 сентября 2022 г.

1. Джейк Ганье чемпион 376 Ямаха
2. Данило Петруччи 356 Дукати
3. Кэмерон Петерсен 304 Ямаха
4. Мэтью Шольц 286 Ямаха
5. Гектор Барбера 190 БМВ
6. Пи Джей Якобсен 170 БМВ

Посмотреть полную таблицу

1. Джош Херрин чемпион 387 Дукати
2. Рокко Ландерс 281 Ямаха
3. Тайлер Скотт 229 Сузуки
4. Бенджамин Смит 173 Ямаха
5. Люк Пауэр 149 Сузуки
6. Джошуа Хейс 148 Ямаха

Посмотреть полную таблицу

1. Коди Вайман чемпион 285 Кавасаки
2. Гас Родио 285 Кавасаки
3. Кайла Яаков 277 Кавасаки
4. Джозеф ЛиМандри 262 Кавасаки
5. Макс Ван ДенБрук 182 Кавасаки
6. Аден Тао 167 Кавасаки

Посмотреть полную таблицу

1. Кори Александр чемпион 192 БМВ
2. Хайден Гиллим 192 Сузуки
3. Трэвис Вайман 156 БМВ
4. Брэндон Пааш 137 Сузуки
5. Джефф Мэй 111 Хонда
6. Энди ДиБрино 86 Кавасаки

Посмотреть полную таблицу

1. Блейк Дэвис чемпион 211 Ямаха
2. Джоди Бэрри 191 Априлия
3. Энтони Мацциотто 191 Априлия
4. Калеб Де Кейрел 175 Априлия
5. Хайден Шульц 148 Ямаха
6. Кори Вентура 142 Ямаха

Посмотреть полную таблицу

1. Тайлер О’Хара чемпион 123 индийский
2. Трэвис Вайман 113 Харли-Девидсон
3. Кайл Вайман 111 Харли-Девидсон
4. Джереми МакВильямс 91 индийский
5. Бобби Фонг 70 индийский
6. Джеймс Рисполи 70 Харли-Девидсон

Посмотреть полную таблицу

1. Тайлер О’Хара чемпион 82 индийский
2. Кори Уэст 74 индийский
3. Энди ДиБрино 74 КТМ
4. Джереми МакВильямс 53 индийский
5. Нейт Керн 44 БМВ
6. Джош Бэрд 39 индийский

Посмотреть полную таблицу

MotoAmerica

8 часов назад

Присоединяйтесь к бывшему победителю гонок Superbike Роджеру Хейдену (фан-страница), который проведет вас по быстрому кругу в парке Barber Motorsports на своем Ducati Panigale V4 S.